丙肝治疗的新药研究进展

　　丙型肝炎的标准治疗方案为皮下注射长效聚乙二醇化α干扰素并口服利巴韦林。但现有的治疗仍有不满意之处，如部分患者未能获得应答，部分患者因注射干扰素出现严重的不良反应或因口服利巴韦林出现严重贫血而不能按有效剂量完成治疗。所以，抗HCV新药备受关注，主要有白蛋白干扰素α-2b和控释干扰素，HCV蛋白酶抑制剂：VX-950（telaprevir），R1626，TMC435350，ITMN-191（R7227），boceprevir，聚合酶抑制剂：VCH-759，GS-9190，R7128，ANA598，PF-00868554，NM107。抗HCV新药主要有以下五类：
　　（1）干扰素类——白蛋白干扰素：白蛋白干扰素（albuferon）是将α干扰素与人血清白蛋白相融合的重组蛋白产品，它能延长干扰素的半衰期，但仍能保留干扰素的生物活性。
　　白蛋白干扰素（albuferon）治疗干扰素加利巴韦林治疗失败的慢性丙肝患者的Ⅱ期临床试验结果显示：白蛋白干扰素安全，耐药性好，抗病毒效果与聚乙二醇干扰素相比疗效相当或更佳，且使用方便（两周一次）。
　　（2）蛋白酶抑制剂：telaprevir（VX-950）是蛋白酶抑制剂，能紧密地结合到HCV-NS3-4a活性位点，阻断HCV复制。已有报道显示：给予VX-950+聚乙二醇干扰素组治疗14天后，患者HCV RNA平均下降5.5log（即病毒载量下降约500 000倍），单用VX-950组下降4.0log（即病毒载量下降约10 000倍），而单用聚乙二醇干扰素只下降1.0log（即病毒载量下降约10倍）。治疗12周后，VX-950+聚乙二醇干扰素组所有患者HCV RNA均阴转，单用VX-950组5/7例阴转。
　　（3）多聚酶抑制剂
　　1）valopicitabine（NM283）：是一种核苷类似物，作用于HCV多聚酶的抑制剂。单用NM283或联合聚乙二醇干扰素治疗基因1型慢性丙肝疗效，均显示出明显的抑制病毒作用，大部分患者24周时HCV RNA均阴转。NM283（剂量从200～800mg/d）+聚乙二醇干扰素治疗12周时，HCV RNA下降约4.0log（即病毒载量下降约10 000倍）。
　　2）R1626：是核苷类似物R1479的前体，在体外显示有潜在的抑制HCV复制的活性。R1626耐受良好，大剂量时不良反应增加，主要为可逆转的血液血方面改变。临床研究结果显示：R1626单一治疗能有效降低HCV RNA，其下降程度超过了既往同类的多聚酶抑制剂，与蛋白酶抑制剂疗效相当。
　　（4）小分子药物–环孢霉素抑制剂：Debio-025是一个小分子合成物，是环孢霉素抑制剂。Debio-025（1 200mg，每日2次）治疗14天，可使HCV RNA明显下降（－3.6log10 copies/ml），部分患者可出现剂量相关胆红素血症。
　　（5）利巴韦林的更新产品：taribavirin（TBV）是利巴韦林的更新产品，Ⅲ期临床试验评估TBV联合佩乐能治疗慢性丙肝的疗效及安全性显示：TBV组与利巴韦林组联合佩乐能治疗慢性丙肝患者疗效相近，两组SVR均接近90%，而TBV出现贫血等不良反应的发生率较利巴韦林明显要低。