1963年Blumberq在两名多次接受输血治疗的病人血清中,发现一种异常的抗体,它能与一名澳大利亚土著人的血清起沉淀反应。直到1967年才明确这种抗原与乙型肝炎(简称乙肝)有关,1970年在电子显微镜下观察到HBV的形态,1986年将其列入嗜肝DNA病毒科。
乙型肝炎病毒(HBV)是一种DNA病毒,属嗜肝DNA病毒科,是直径42nm的球形颗粒。又名Dane颗粒,有外壳和核心两部分。外壳厚7~8nm,有表面抗原(HBsAg),核心直径27nm,含有部分双链或部分单链的环状DNA、DNA聚合酶、核心抗原及e抗原。HBV-DNA的基因组约含3200个碱基对。长链的长度固定,有一缺口,此处为DAN聚合酶;短链的长度不定。当HBV复制时,内源性DNA聚合酶修补短链,使之成为完整的双链结构,然后进行转录。HBV-DNA的长链有4个开放性读框,即S区、C区、P区和X区。S区包括前S1、前S2和S区基因,编码前S1、前S2和S三种外壳蛋白;C区包括前C区,C区基因编码HBcAg蛋白,前C区编码一个信号肽,在组装和分泌病毒颗粒以及在HBeAg的分泌中起重要作用;P基因编码DNA聚合酶;X基因的产物是X蛋白,其功能尚不清楚。HBV-DNA的短链不含开放读框,因此不能编码蛋白。 1.乙型肝炎患者血清在显微镜的观察下可查见3种颗粒: (1)直径22nm的小球形颗粒。 (2)管状颗粒,长100~700nm,宽约22nm。 (3)直径为42nm的大球形颗粒。小球形颗粒及管状颗粒均为过剩的病毒外壳,含表面抗原,大球形颗粒即病毒颗粒,有实心与空心两种,空心颗粒缺乏核酸。 HBV在体外抵抗力很强,紫外线照射,加热60℃4小时及一般浓度的化学消毒剂(如苯酚,硫柳汞等)均不能使之灭活,在干燥或冰冻环境下能生存数月到数年,加热60℃持续10小时,煮沸(100℃)20分钟,高压蒸汽122℃10分钟或过氧乙酸(0.5%)7.5分钟以上则可以灭活。 黑猩猩及恒河猴是对HBV易感的实验动物。HBV的组织培养尚未成功。 2.HBV的抗原复杂,其外壳中有表面抗原,核心成分中有核心抗原和e抗原,感染后可引起机体的免疫反应,产生相应的抗体。 (1)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和表面抗体(抗-HBs):HBsAg存在于病毒颗粒的外壳以及小球形颗粒和管状颗粒。于感染后2~12周,谷丙转氨酶(ALT)升高前即可由血内测到,一般持续4~12周,至恢复期消失,但感染持续者可长期存在。HBsAg无感染性而有抗原性,能刺激机体产生抗-HBs。在HB-sAg自血中消失后不久或数星期或数月可自血中测到抗-HBs,抗-HBs出现后其滴度逐渐上升,并可持续存在多年。抗-HBs对同型感染具有保护作用。近期感染者所产生的抗-HBs属IgM,而长期存在血中的为抗-HBsIgG。 (2)乙型肝炎前S抗原及前S抗体:前S1及前S2蛋白具有与HBsAg不同的抗原性。完整的HBV颗粒含有S1蛋白及前S2蛋白,而缺陷病毒颗粒则无前S2蛋白。血清中出现前S1、前S2抗原是HBV活动性复制的标志。前S2蛋白具有较S1蛋白更强的免疫原性,含有前S2蛋白的HBsAg诱生的抗-HBs,其滴度明显高于不含前S2蛋白的HBsAg所诱生者。前S2蛋白具有聚合人血清白蛋白受体(PHSAR)的功能,能使HBV与聚合人血清蛋白结合,以致免疫系统不易识别,且可通过肝细胞膜上的PHSAR而吸附于肝细胞膜上,从而侵入肝细胞。 (3)乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和核心抗体(抗-HBc):HBcAg主要存在于受染的肝细胞核内,复制后被释放到胞浆中,由胞浆中形成的HBsAg包裹,装配成完整的病毒颗粒后释放入血。血液中一般不能查到游离的HBcAg。血中的Dane颗粒经去垢剂处理后可以查到其核心部分的HBcAg和DNA聚合酶。 抗-HBc在HBsAg出现后2~5周,临床症状未出现即可由血内测到。早期出现者主要是抗-HBcIgM,以19S五聚体IgM抗-HBc为主,其滴度迅速上升并保持高滴度,至HBsAg消失后,抗-HBcIgM滴度即迅速降低。抗-HBcIgM一般在血内维持6~8个月,是近期感染的重要标志;但在慢性活动型肝炎患者血中亦可测到,主要是7-8S单体IgM抗-HBc。抗-HBcIgG出现较迟,但可长期存在。抗-HBc对HBV感染无保护作用。血清中抗-HBcIgM阳性表明体内有HBV复制,且有肝细胞损害;若抗-HBcIgG阳性且滴度高,伴以抗-HBs阳性,则为乙型肝炎恢复期;若抗-HBcIgG呈低滴度,抗-HBcIgM阴性,而抗-HBs阳性,则是既往感染的标志。 HBV-DNA聚合酶存在于Dane颗粒核心内,是一种依赖于DNA的DNA聚合酶,其功能与修补及延伸双链DNA的短链有关。患者血清中HBV-DNA聚合酶活性增高常伴有HBV增殖。在急性乙肝的潜伏期内,血清ALT升高之前,血清DNA聚合酶活力即已升高,因此,DNA聚合酶活力测定具有早期诊断意义。急性肝炎患者在发病1个月后若HBV-DNA聚合酶活力仍持续升高,是肝炎转为慢性的征兆。 (4)乙型肝炎e抗原(HBeAg)和e抗体(HBe):HBeAg是以隐蔽形式存在HBV核心中的一种可溶性蛋白,其编码基因相互重叠,是HBcAg的亚成分。在感染HBV后,HBeAg可与HBsAg同时或稍后出现于血中,其消失则稍早于HBsAg。HBsAg仅存在于HBsAg阳性者的血液中,通常伴有肝内HBV-DNA的复制,血中存在较多Dane颗粒和HBV-DNA聚合酶活性增高,因此,HBeAg阳性是病毒活动性复制的重要指标,传染性高。急性肝炎患者若HBeAg持续阳性10周以上,则易于转为持续感染。 抗-HBe在HBeAg消失后很短时间内即在血中出现,其出现表示病毒复制已减少,传染性降低。但抗-HBe阳性者的血清中仍可查到少数Dane颗粒,且在患者肝细胞核内可检出整合的HBV-DNA片断。抗-HBe在临床恢复后尚可持续存在1~2年。 |
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