酒精性脂肪肝的病理特点如何？

　　乙醇（酒精）具有肝毒性，饮酒者不管营养不良或营养良好都可促发肝细胞脂肪变性，但是原有营养不良状态者，更易导致脂肪变并可在病理组织中看到酒精性马洛里小体（Mallory body，又称透明小体）；在超微结构中则可见：肝内脂滴积聚，线粒体增大，嵴膜变形和嵴粒脱落，晶体包裹异常浑浊，线粒体内磷脂酰胆碱缺乏，并出现严重的膜结构性改变；同时可见滑膜内质网增生，高尔基体增生和肿胀，肝细胞窦面变平和吞饮小泡或小泡脱落于肝窦内。经过酒精性肝炎后，脂肪变肝细胞坏死、纤维化最后引发肝硬化。
　　（1）ALD基本组织病理学特点
　　①肝细胞脂肪变性：肝细胞脂肪变性是ALD最早和最常出现的病变，长期嗜酒者肝穿刺活检约90%可见肝细胞脂肪变性。ALD的主要脂肪变性形式为大泡性脂肪变，表现为肝细胞胞质内出现单个的圆形大脂滴，常将胞核挤向边缘。早期脂肪变主要分布于肝腺泡结构的3带。当脂肪变肝细胞达细胞总数的30%或以上时称为酒精性脂肪肝。脂肪变加重可见以肝腺泡结构的3带为中心弥漫分布至2带甚或1带。脂肪变根据范围可分为轻度（脂肪变的肝细胞达30%～50%）、中度（50%～75%）和重度（>75%）。无合并症的单纯性肝细胞大泡性脂肪变不引起明显的炎症或窦周纤维化。脂肪泡破裂可引起脂肪性肉芽肿，但较为少见。酒精性肝细胞脂肪变是可逆的，一般戒酒后2～6周脂肪变可消退。小泡性脂肪变较少见，约占ALD患者的1%。一般多见于乙醇摄入量>140g/d的嗜酒者，其特点为胞质内充满着较多微小脂肪泡（多80g/d，Mallory小体进一步增多；而当乙醇摄入量>160g/d，则Mallory小体形成相当明显。ALD病变越严重，Mallory小体越多，其广泛形成是ALD发展为肝硬化的危险因素。Mallory小体虽非ALD所特有，但在小叶中心见到明显的Mallory小体形成对ALD有诊断意义。有时还可以见到巨大线粒体，小型肝细胞、肝细胞内淤胆以及小胆管增生等。当病变进一步发展可见肝细胞坏死灶并伴中性粒细胞浸润，有时可见凋亡小体，病变严重者可形成桥接坏死。
　　③肝纤维化：酒精性肝纤维化发生较早，且较弥漫，常见3种类型病变。
　　窦周纤维化（perisinusoida fibrosis，PSF）正常窦周主要是纤细的网状纤维（Ⅲ型胶原），仅在肝窦分叉处有少量Ⅰ型胶原。当窦周有过多Ⅰ型胶原沉积时，称为窦周纤维化。窦周纤维化常伴有窦毛细血管化，范围广泛时可影响代谢交换，增加窦内阻力，引起门静脉高压。窦周纤维化按程度分3度：a.轻度。ALD早期即可出现，首先见于肝腺泡3带中央静脉周围，网状纤维染色可见局部窦壁网状纤维增粗、变直，伸入肝细胞间窝或间隙，环绕肝细胞周围。b.中度。Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维（尤以Ⅰ型胶原增多最为明显）沿窦周沉积增多，环绕单个或小团肝细胞，呈铁丝网格状或龟壳样，范围多较广泛，可波及1/2或2/3的肝小叶，纤维明显增粗，严重者致窦腔狭窄。c.重度。窦周纤维化明显加重，被环绕的肝细胞萎缩、消失，胶原密集成网状或形成纤维间隔，常致肝小叶结构紊乱。
　　终末静脉周纤维化：是终末支肝静脉壁及其周围纤维化，静脉周径至少2/3发生纤维化增厚（>4μm），且随病变发展而加重。终末静脉周纤维化甚为常见，已被公认为肝硬化发生的中间阶段。终末静脉周纤维化按发程度也分为3度：a.轻度。终末静脉轻度增厚，常伴有小叶中心带窦周纤维化，小叶结构保存。b.中度。终末静脉明显增厚，伴有小叶中心纤维化，严重者形成小叶中心至汇管区（C-P）或中心至桥接（C-C）的纤维化，这是发展至肝硬化的重要中间环节。c重度。小叶中心带广泛纤维化，终末静脉明显增厚，管腔逐渐闭塞，最终形成静脉闭塞性病变，常引起小叶内广泛的纤维瘢痕，肝门静脉高压。
　　汇管区及其周围纤维化：ALD时汇管区胶原纤维增多，但无明显炎症细胞浸润。汇管区周围可见星芒状纤维化，纤细的不全纤维间隔自汇管区呈放射状伸入小叶内。
　　长期大量饮酒，乙醇及其代谢产物乙醛等的毒性作用不仅加重肝细胞代谢障碍，也直接刺激肝Kupffer细胞活化而分泌大量细胞因子激活肝星状细胞，同时也直接刺激星状细胞增生并合成大量细胞外基质，使ALD纤维化常较明显，呈现出较为特异的广泛的窦周纤维化以及终末静脉周纤维化，形成以3带为中心的血管纤维间隔，最终形成小结节性肝硬化。
　　（2）《酒精性肝病诊疗指南》中对酒精性肝病组织病理学诊断标准：酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
　　（3）ALD不同病期的发病机制及组织病理学特点：慢性乙醇损害可导致多种类型肝组织病理上的改变，包括脂肪变性、肝细胞肿胀坏死、肝细胞凋亡、炎症细胞浸润、肝静脉硬化、滑面内质网的增殖以及线粒体的畸变等。尽管早期酒精性脂肪肝也出现其他的组织病理学改变，诸如脂肪变性、肝细胞肿胀坏死、凋亡、中性粒细胞炎性浸润等，但Mallory小体以及进展性的肝硬化仍然是人类早期酒精性脂肪肝的特征性组织病理学表现。
　　①酒精性脂肪肝：脂肪变性是酒精性脂肪肝最常见的组织学改变，发生率在10%～90%。酒精性脂肪肝的形成原因是脂肪的代谢紊乱如脂肪酸的氧化率下降、三酰甘油的合成增加、脂肪的输出减少以及肝外的脂肪动员等。此期主要是由于乙醇在肝内代谢过程中，使氧化型辅酶Ⅰ转变为还原型辅酶Ⅰ，因而氧化型辅酶Ⅰ减少，还原型辅酶Ⅰ增多，成为合成脂肪酸的原料，刺激脂肪合成，同时乙醛和大量的还原型辅酶Ⅰ抑制线粒体功能，使脂肪酸氧化发生障碍，加上营养不良和微管系统损坏导致肝脂蛋白合成、分泌受阻，减少肝内脂肪向肝外转运，结果肝三酰甘油的清除率下降，影响肝脂肪代谢，形成酒精性脂肪肝。酒精性脂肪肝的组织形态学表现为脂肪变性；而肝脂肪变性和脂肪浸润与脂代谢紊乱，如脂肪酸氧化率下降、三酰甘油的合成增加、脂肪输出减少以及肝外脂肪动员等密切相关。肝脂肪浸润可分为大泡（每个肝细胞形成一个大的脂滴）和小泡（每个肝细胞形成几个小的脂滴）样浸润。小泡样脂肪变性和酒精泡沫样脂肪变性属同一病理过程，大量微小脂滴（小于1μm）将肝细胞的细胞核包裹在中央。肝脂肪的沉积具有多样性和沉积区域的不一致性，主要聚集在肝静脉以及门静脉、肝小叶静脉区及其周围。目前发现，脂肪变性是ALD的早期改变，当去除乙醇影响因素后，脂肪变性可恢复正常。但也有研究表明，在脂肪出现异常变化过程中发生的代谢紊乱可使肝细胞遭受进一步损害。肝沉积的脂肪越多，肝细胞遭受损害的易感性就越高。而乙醇诱导的脂肪肝，极易受氧化应激以及内毒素、炎症细胞因子介导，而进一步加重肝病理性损伤。最近有研究发现，酒精性脂肪肝病变过程中，过氧化物酶受体表达的减少可能在肝损伤的发生、发展上起到了重要作用。
　　②酒精性肝炎（ASH）：此期则主要是由于乙醇代谢产生的乙醛使肝细胞支架结构之一的微管受损，而且乙醛与微管蛋白的结合，阻止了微管蛋白的再结合，使微管内微管蛋白聚合，细胞间蛋白转运引起肝内蛋白蓄积，蛋白吸收水导致水潴留，肝细胞呈气球样肿胀。而且，乙醇氧化过程中激活黄嘌呤氧化酶，增加超氧离子和自由基的生成，同时乙醛结合GSH使其含量减少，引起脂质过氧化，使细胞质的磷脂溶解导致质膜流动性和通透性的改变，从而大量钙离子（Ca2+）内流，引起细胞凋亡。当血中乙醇浓度过高时，肝细胞内MEOS激活，使异种抗原和某些药物代谢为肝毒性物质的可能增加，同时肝细胞对毒性物质的敏感性增加，于是导致细胞的毒性损伤。其次，乙醛等活性物质可使肝细胞成分抗原性发生改变，引起抗原抗体反应和细胞毒损伤，氧耗增加，肝小叶中央静脉周围缺氧，加重肝细胞的损伤。此外，乙醇还可以导致自由基介导的肝损害。酒精小体可引起免疫反应，由免疫复合物形成的沉积，成为持续性肝损伤的又一原因。长期大量的乙醇摄入可导致以中性粒细胞浸润为特征的脂肪性肝炎。肝实质内中性粒细胞的浸润程度，可作为评价肝组织病理学变化的重要指标。在酒精性脂肪肝的病理学改变中，肝的中性粒细胞浸润具有重要病理学价值。即使去除影响脂肪沉积因素后，脂肪性肝炎很少（＜10% ）能恢复到正常肝组织学结构。肝脂肪的异常蓄积被认为是炎症进展的必要条件，因为酒精性脂肪肝更易存在各种诱发炎症的因素。脂肪性肝炎进展为肝脏纤维化、肝硬化的发生率高达50%，同时肝相关性疾病的发生率和病死率也明显上升。研究表明，对脂肪性肝炎进行干预，可有效减少和延缓肝纤维化以及肝硬化发生、发展。人类脂肪性肝炎形态学类型，包括单核细胞浸润、肝细胞变性、气球样变、肿胀坏死等病理学改变。最近研究表明，肝细胞凋亡也是酒精性肝炎的重要病理学标志。在肝脂肪异常蓄积诱导炎症反应过程中乙醇发挥了重要的作用。同时，大量摄入富含未吸收的脂肪酸及增加铁负荷诱发的氧化应激也可加重炎症反应过程。
　　③酒精性肝纤维化：肝小叶静脉周围的肌成纤维细胞增殖，星状细胞转化细胞及肌成纤维细胞在乙醛的作用下均表现为胶原的蓄积，产生层粘连蛋白及Ⅰ、Ⅲ型胶原。另外，乙醛与前胶原肽形成复合物，还可抑制胶原合成的反馈调节机制，导致胶原合成增加。同时，乙醇的另一产物乳酸也能刺激肝星状细胞产生胶原，肝细胞变性坏死刺激胶原增生，炎症介质可刺激肝间质载脂细胞转变为纤维细胞，肝代谢异常引起的脯氨酸也刺激胶原的合成。
　　④酒精性肝硬化：持续酗酒者肝纤维化可最终发展为肝硬化。纤维化从中央静脉逐渐向窦壁周围延伸，形成窦周纤维化，向汇管区扩展，然后进一步弥漫包绕肝小叶，最终形成肝硬化。肝硬化代表胶原降解低于合成，胶原酶活性降低。肝静脉区域的纤维化在脂肪肝纤维化进程中被认为是不可逆的第一步，并最终导致肝硬化。脂肪肝纤维化进程的特点是星形细胞（HSCs）的增殖并转化为肌纤维母细胞。尽管有研究表明几类分子在脂肪肝纤维化进程中起到了作用，但是酒精性脂肪肝炎症损伤和纤维化进展的具体发病机制仍未详细阐明，需进一步研究。