抗病毒治疗药物的选择和用法

　　目前公认对治疗慢性乙肝有一定疗效的抗病毒药物有两大类：一类是构造一个不利于病毒复制的环境，达到间接抑制乙肝病毒复制的目的，这就是干扰素（IFN）；另一类是直接抑制乙肝病毒复制的某个环节，达到治疗乙肝的目的，这就是核苷（酸）类似物。当然中药如苦参素等也被应用于治疗慢性乙肝。
　　
　　我国的《防治指南》是参考美国肝病学会和亚太肝病学会的《乙肝治疗指南》制订的，将干扰素（IFN）、核苷（酸）类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定等列为治疗慢性乙肝的一线药物。
　　
　　一、干扰素
　　
　　自从20世纪80年代起，人们采用了基因工程的方法实现了干扰素大批量生产以来，干扰素已成为治疗乙型和丙型肝炎的抗病毒首选药物之一，并取得了一定的效果。
　　
　　干扰素（IFN）是一种广谱的抗病毒药物，而且确实是一种有效的抗乙肝病毒的药物，它的抗病毒机制主要是与细胞膜特异性受体结合，在细胞膜内产生一种被称作“抗病毒蛋白”的酶，为病毒制造了一个不利于复制的环境，而且还能增强机体的免疫功能，达到抑制病毒（HBV、HCV）复制的目的。
　　
　　应用干扰素治疗慢性乙肝应注意以下6个方面的问题。一是选型，二是适应证和禁忌证，三是剂量，四是疗程，五是不良反应处理，六是监测和随访。
　　
　　普通干扰素（IFN）α用于治疗慢性乙肝已经20余年，可以肯定干扰素α治疗慢性乙肝有确切的疗效。但由于它不能直接杀伤（死）或抑制病毒复制，仅起到间接抗病毒作用，因此疗效有限，一般有效率（指血清HBVDNA和HBeAg阴转、血清ALT复常）为30％~40％，持续效果在25％左右。
　　
　　对普通（IFN）α治疗后复发的患者，再用普通（IFN）α治疗仍可获得疗效。
　　
　　（一）干扰素抗病毒疗效的预测因素
　　
　　慢性乙肝患者有下列因素者常可取得较好的疗效：
　　
　　（1）治疗前高水平ALT。
　　
　　（2）HBVDNA＜2×108（copies/ml)（拷贝/毫升）。
　　
　　(3）女性。
　　
　　(4）病程短。
　　
　　(5）非母婴传播。
　　
　　(6）肝纤维化程度轻。
　　
　　(7）对治疗的依从性好。
　　
　　(8）无HCV、HDV或HIV合并感染。
　　
　　在以上情况中，治疗前HBVDNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素。治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
　　
　　干扰素本身并不能直接杀死病毒，而是通过与细胞表面干扰素受体结合，使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和T细胞的活力，起到免疫调节作用，增强身体抗病毒的能力。但干扰素治疗乙肝是有适应证的，并非对所有乙肝都能用干扰素治疗，切勿“乱干扰”。如用药不当，还会加重病情而适得其反，因此必须在专科医师指导下用药。
　　
　　用干扰素治疗慢性乙肝，一个完整的疗程要半年至1年，有的患者在治疗中有可能要使用2个或更多的疗程，因此，乙肝病人应用干扰素治疗时应在专科医生指导下进行。
　　
　　（二）干扰素治疗的禁忌证
　　
　　《防治指南》提示：干扰素治疗的禁忌证可分绝对禁忌证和相对禁忌证两类。
　　
　　1.干扰素治疗的绝对禁忌证主要包括：妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫、未戒掉的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数＜1.0×109/L和治疗前血小板计数＜50×109/L。
　　
　　2.干扰素治疗的相对禁忌证主要包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素＞51μmol/L特别是以间接胆红素为主者。
　　
　　（三）干扰素治疗的不良反应及其处理
　　
　　《防治指南》提示：干扰素治疗的不良反应主要包括以下几点：
　　
　　1.流感样症候群主要表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，这类症状最为常见，有人报道，发生率可达84%。为减轻这类症状，可在睡前注射IFNα，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。随着疗程进展，此类症状会逐渐减轻或消失。
　　
　　2.一过性骨髓抑制一过性骨髓抑制即造血系统抑制，主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。一般在治疗2~3个月出现，发生率5%~30%。这种外周血白细胞和血小板减少，主要表现在中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L，血小板＜50×109/L，这时应降低IFNα剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原剂量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L，血小板＜30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（GCSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）治疗。
　　
　　3.精神异常主要表现为注意力不集中、失眠、嗜睡、情绪低落、抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病，严重者甚至引起自杀倾向。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应，但对症状严重者，应及时停用IFNα。
　　
　　4.诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病主要包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。
　　
　　5.其他少见的不良反应主要包括肾脏损害（间接性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等。发生上述反应时应停止干扰素治疗。
　　
　　上述不良反应一般较轻，大多数病人能够耐受，或经上述对症处理后即有减轻或消失，有的不必减量或停止治疗。
　　
　　（四）复合干扰素和长效干扰素
　　
　　所谓复合干扰素，它是根据生物工程基因（DNA）要求，把10多种干扰素α亚型的蛋白结构中每一位点最常见的氨基酸序列排列成一复合序列而产生的，故命名为复合干扰素。这种干扰素剂型的体外抗病毒活性是普通干扰素的5~10倍。
　　
　　长效干扰素（PEG干扰素），它是将干扰素α与聚乙二醇分子连接起来，使聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个屏障，降低了干扰素的免疫原性，保护它进入体内后免受酶的分解，普通干扰素半衰期仅4小时，而长效干扰素半衰期可延长至40~100小时，因此可以每周给药1次，故称之为长效干扰素。这种长效干扰素剂型可保持血液中有较稳定的高浓度干扰素水平，提高了疗效，同时也减少了病人的注射次数，从而提高了病人的依从性和生活质量。不过长效干扰素（PEG干扰素）目前价格昂贵，一般病人在经济上难以承受。
　　
　　（五）干扰素治疗的监测和随访
　　
　　《防治指南》提示：干扰素治疗的监测和随访主要包括：治疗前检查和治疗过程中检查两个方面。
　　
　　1.治疗前检查治疗前应检查以下内容：
　　
　　（1）生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能。
　　
　　（2）血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。
　　
　　（3）病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA的基线状态或水平。
　　
　　（4）对于中年以上患者，应做心电图检查和测血压。
　　
　　（5）排除自身免疫性疾病。
　　
　　（6）尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测以排除妊娠。
　　
　　2.治疗过程中检查治疗过程中检查以下内容：
　　
　　（1）开始治疗后的第1个月：应每1~2周检查1次血常规，以后每个月检查1次，直至治疗结束。
　　
　　（2）生化学指标：包括ALT、AST等，治疗开始后每个月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次。
　　
　　（3）病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次，HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA。
　　
　　（4）其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖及尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每个月检查甲状腺功能。
　　
　　（5）应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
　　
　　（六）干扰素治疗丙肝疗效优于治疗乙肝
　　
　　在此顺便指出，干扰素治疗丙肝的疗效，明显高于治疗乙肝，是当前治疗丙肝的首选药。这是因为丙肝的发病机制主要是病毒直接损伤肝细胞，在使用干扰素治疗丙肝后，病毒受到抑制，肝损伤直接得到修复。临床证明，多数丙肝患者使用干扰素治疗后，肝功能会逐渐恢复正常，病毒的复制量也会受到抑制，根据临床资料统计，使用干扰素治疗过的和没有使用过干扰素治疗的丙肝患者相比较，将来癌变和肝硬化的发生率都要明显降低。而且治疗丙型肝炎时，干扰素使用得越早，疗效就越好。
　　
　　二、核苷（酸）类似物
　　
　　《防治指南》提示：目前用核苷（酸）类似物对慢性乙肝进行抗病毒治疗的药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定等。
　　
　　（一）拉米夫定
　　
　　拉米夫定，商品名为贺普丁，属3硫代胸腺嘧啶核糖类药物，它以前曾被用于治疗艾滋病，是第1个被用于治疗慢性乙肝的抗病毒药。
　　
　　由于拉米夫定是一种核苷类反转录酶抑制剂，它可抑制HBV反转录酶的活性，但又不损伤细胞的线粒体，从而能阻止乙肝病毒的复制。每日口服100毫克拉米夫定，1~4周患者血清中HBVDNA显著下降，6个月内大部分转阴，能改善肝组织病变，疗效及安全性均较好，一般需治疗至发生HBeAg血清转换时，才能考虑停药，停药后还需注意反跳现象。但是它对HBeAg转阴率较低，连续治疗1年为16％，长期使用会发生病毒变异及形成耐药株。
　　
　　《防治指南》提示，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4、5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。失代偿期肝硬化患者用拉米夫定治疗也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙肝的疗效与成人相似，安全性良好。
　　
　　对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定治疗；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。
　　
　　用拉米夫定治疗慢性乙肝半年以上者，少部分可发生乙肝病毒的YMDD变异。当发生YMDD变异时，病情可以复发，出现恶心、乏力等症状，并表现为ALT升高，血清HBVDNA转阳，这时应在专科医生指导下决定是否改用其他抗病毒药物（如阿德福韦酯、恩替卡韦等）替代。
　　
　　1.拉米夫定治疗的适应证拉米夫定治疗的适应证主要包括以下内容：
　　
　　（1）对有活跃病毒复制病人应根据ALT水平动态变化来确定治疗时机。①ALT≥正常值2倍以上，并持续增高至少1个月，或6个月以内反复增高，建议实施治疗；②ALT水平增高，但未超过正常值2倍，建议做肝穿刺活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期。
　　
　　（2）对于确诊为慢性乙肝以外的其他与HBV相关慢性肝病，应用拉米夫定治疗也取得了肯定的效果。①建议对非活动性慢性乙肝病毒感染者或慢性乙肝患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗后出现病情发作（HBVDNA≥105拷贝/毫升，ALT增高≥正常值2倍）时实施拉米夫定治疗，疗程维持到完成化疗或免疫抑制治疗后6个月；②在对有活跃病毒复制和炎症活动的代偿期肝硬化病人实施综合治疗时，建议结合拉米夫定抗病毒治疗而且应当重视早期治疗，特别是在早期肝硬化阶段出现失代偿倾向时阻止疾病进展。
　　
　　（3）对有抗病毒治疗指征的16周岁或以上并符合慢性乙肝诊断标准的患者可实施拉米夫定治疗。
　　
　　2.拉米夫定治疗的禁忌证对以下乙肝病人不适合用拉米夫定治疗：
　　
　　（1）同时合并有丙肝和丁肝的患者。
　　
　　（2）有酗酒或吸毒史者，待戒酒及戒毒后，病情稳定了可考虑应用拉米夫定治疗。
　　
　　（3）16岁以下儿童慢性乙肝的疗效尚未确定，故不宜应用。
　　
　　3.应用拉米夫定治疗的注意事项主要包括治疗过程中的监测、治疗结束后的随访以及不宜随意停药和哺乳妇女非禁忌4个方面。
　　
　　（1）治疗过程中的监测：①肝功能检测：ALT、AST、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平，治疗开始后每个月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次。②病毒学标志检测：治疗开始前应测定HBeAg和HBVDNA的基线状态或水平，治疗开始后每3个月监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA。尽可能做到治疗开始后每个月1次，连续3次，以后每3个月检测HBVDNA。③根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等指标。④有条件时治疗前后各做肝活检1次。⑤观察临床表现和不良反应。
　　
　　（2）治疗结束后随访：建议停药后前3个月每个月1次，以后每3~6个月1次检测ALT、AST、HBV血清病毒学标志物和HBVDNA以及临床表现和不良反应。随访至少12个月。
　　
　　（3）不宜随意停药：由于终止拉米夫定治疗可能导致病情进展，因此对于肝功能失代偿或肝硬化病人不宜随意停用拉米夫定。少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用拉米夫定，应在专科医师指导下对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。
　　
　　（4）哺乳妇女非禁忌：哺乳妇女服用拉米夫定时不必停止哺乳。
　　
　　4.应用拉米夫定治疗慢性乙肝的疗程和停药标准应用拉米夫定治疗慢性乙肝的疗程至少1年。由于不同病人的治疗应答不同，因而疗程也不可能完全相同，应强调疗程的长期性和个体化，具体可参照如下标准：
　　
　　（1）治疗前HBeAg阳性病人：治疗1年时如HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴，抗HBe转阳，经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝功能和病毒学指标。
　　
　　（2）治疗前HBeAg阳性病人：治疗1年时如HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但抗HBe未转阳性，建议继续用药，并间隔3个月复查1次，直至HBeAg血清学转换后才能停药，停药后仍需密切监测肝功能和病毒学指标，一旦有异常，应立即找专科医生处置。
　　
　　（3）HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙肝病人，综合疗效完全应答者疗程至少2年。
　　
　　（4）治疗前无论HBeAg阳性或阴性病人，治疗1年时HBVDNA仍阳性，ALT异常，可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗。对于临床表现或肝活检等其他指标显示病情进展的肝硬化或合并肝功能失代偿病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。
　　
　　（二）阿德福韦酯
　　
　　阿德福韦酯的商品名为“贺维力”（进口）（国产者称为“代丁”、“名正”），是新开发的乙肝病毒的核苷（酸）类似物，目前临床上用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。《防治指南》提示：随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HＢeAg阳性慢性乙肝患者中，口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制，应用1、2、3年时的HBVDNA转阴率（＜1000拷贝/毫升）分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0、3.0%和5.9%~11%。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg剂量对肾功能影响较小，每日10mg，治疗48~96周，有2%~3%患者血清肌酐较基线值上升＞0.5mg/dl（44.2μmol/L）。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。
　　
　　1.阿德福韦酯治疗的适应证阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙肝，其适应证为肝功能代偿期成年慢性乙肝患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
　　
　　2.阿德福韦酯治疗的优越性有资料显示阿德福韦酯在全球多中心临床研究结果证实具有以下优越性：
　　
　　（1）转阴效果好：在血清学方面，阿德福韦酯能使HBeAg阳性病人和阴性病人血清HBVDNA水平明显下降，使机体乙肝病毒载量下降约1万倍。对治疗HBeAg阳性的患者3年后，56%的乙肝病人HBVDNA＜103拷贝/毫升，治疗3年，81%的病人转氨酶恢复正常，51%的病人HBeAg转阴，43%的病人不仅HBeAg转阴，而且出现了抗HBe。
　　
　　（2）能改善肝纤维化程度：在肝脏组织学方面，阿德福韦酯治疗1年后，50%~60%的病人出现肝脏炎症减轻，约80%的病人肝脏纤维化改善或稳定。随着治疗时间的延长，阿德福韦酯的疗效逐步、稳定地增加。
　　
　　（3）停药后反跳概率小：治疗停药后91%的患者保持了HBeAg血清转换，没有出现停药反跳。
　　
　　（4）长期疗效好：阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者的长期疗效好。治疗4年后，约80%患者血清HBVDNA