干扰素和核苷（酸）类似物是如何被发现的

干扰素和核苷（酸）类似物是如何被发现的

　　乙型肝炎治疗应该始于人类尚不认识此种疾病之前，但在20世纪90年代，人类认识到抗病毒治疗才是主要治疗方法，这应该是乙肝治疗史上重要的里程碑。直至目前，经美国FDA批准，可以用于抗乙肝病毒的治疗药物主要有两类：干扰素和核苷（酸）类似物。
　　
　　20世纪50年代，Alick Isaacs和Jean Lindenmann发现了干扰素（IFN），到IFN的抗病毒机制被阐明，经历了十余年。随后，IFN开始用于治疗乙型肝炎，但直至90年代初期，第一个基因工程IFN α-2a研制成功并上市后，才被较为广泛地应用于临床。
　　
　　20世纪80年代初，瑞士科学家和美国科学家几乎同时成功研究出第一代基因工程IFNα。1981年初，Pestka等合成并纯化了IFNα-2a，并得到FDA批准进入临床试验。80年代中期，第二代基因工程IFNα-2b问世，其分子结构与人IFN几乎一致，于1986年被FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。与此同时，我国侯云德等学者也在研究基因工程IFN的制备。
　　
　　干扰素的聚乙二醇化技术早在20世纪70年代被提出，旨在既可延长干扰素的半衰期又可保持其生物活性。21世纪初，聚乙二醇干扰素进入治疗病毒性肝炎的临床试验。
　　
　　2005年，聚乙二醇干扰素α-2a通过美国FDA批准，正式用于乙肝治疗。
　　
　　干扰素具抗病毒和免疫调节两种作用，通过刺激细胞产生抗病毒蛋白以降解病毒RNA和阻止病毒蛋白的产生；抑制病毒穿入和脱壳，刺激病毒抗原在宿主细胞的表达，使免疫系统更有效地识别受染细胞。
　　
　　拉米夫定是最早被研发用于治疗艾滋病的核苷类似物，后在应用过程中发现其可对HBV产生强烈抑制作用，于是研究者将此药试用于慢性乙肝治疗。1995年后，拉米夫定治疗乙型肝炎的全球多中心Ⅱ期和Ⅲ期临床试验先后启动。1998年，美国FDA批准拉米夫定用于治疗乙型肝炎，之后该药作为唯一的口服抗HBV用药而被广泛应用，这种局面在4年后才被打破。
　　
　　2002年9月，阿德福韦酯通过美国FDA批准用于抗HBV治疗。随后，恩替卡韦和替比夫定分别于2005年3月和2006年10月获得美国FDA批准，其中替比夫定是被美国FDA认定的唯一一个妊娠B级药物。替诺福韦于2008年获欧盟批准在其27个成员国上市。
　　
　　核苷（酸）类似物以其抑制病毒作用强、毒性低、所致不良反应轻、口服使用方便等优点，在临床上得到广泛应用。但只有持久抑制病毒复制，才能防止肝病变的进展，因此要求核苷类似物长期应用。
　　
　　由于HBV复制本身的特点，长期应用核苷类似物发生病毒耐药变异是无法避免的。耐药HBV的出现将使后续治疗的药物疗效降低，因此，应对病毒耐药，是目前以及未来抗HBV治疗所面对的重要问题。
　　
　　核苷（酸）类似物的作用机制：核苷类似物通过与天然核苷竞争反转录酶的结合位点而发挥作用，由于与天然核苷的结构相似，核苷类似物可与反转录酶结合并成为合成中的病毒DNA链的一部分，一旦与病毒基因结合，核苷类似物即阻止其他核苷进入合成中的DNA链，从而终止病毒基因的复制。