乙肝抗病毒治疗新进展

　　病毒性肝炎的抗病毒治疗现已上市的共有6种药：普通干扰素α、聚乙二醇干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。最新的诊治建议有2007年美国肝病学会修订的慢性乙肝诊治指南和《临床胃肠与肝病学》发表的慢性乙肝核苷（酸）类治疗路线图。这两个指导建议是目前诊治乙型肝炎新的规范，是规范治疗的依据。但临床表现可能错综复杂，具体应用时有时要根据具体的情况作个体化的治疗。
　　关于慢性乙型肝炎的治疗目标，新指南与路线图均一致明确为：需要通过抗病毒长期治疗，以清除或显著抑制乙肝病毒的复制，防止疾病进展为肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌，并最终降低死亡率或免于肝移植。主要的不同之处在于美国肝病学会的指南包括了慢性乙型肝炎的评估、预防、诊断及治疗[干扰素与核苷（酸）类药物]等四个方面，而路线图主要是核苷（酸）类药物抗乙型肝炎病毒治疗的建议。
　　（1）路线图概念
　　1）抗病毒治疗后可能出现哪些结果：路线图概念的治疗计划，推荐核苷（酸）类药物治疗期间，监测血清HBV DNA以明确治疗结果。有原发治疗失败、完全应答、部分应答、不充分应答等几个不同的概念及处理方法。
　　“原发治疗失败”是指治疗12周时，HBV DNA水平较基线值下降< 1 logIU/ml。原发治疗失败者若为患者依从性不佳应提高依从性；若依从性佳者，应改变治疗方案。
　　治疗24周时，按HBV DNA水平可分为完全应答、部分应答、不充分应答。
　　“完全应答”指HBV DNA采用敏感方法检查阴性（< 60IU/ml或< 300copies/ml）。
　　“部分应答”指HBV DNA< 2 000IU/ml（104copies/ml）。
　　“不充分应答”指HBV DNA≥2 000IU/ml。
　　2）对各种结果怎样进行处理：对获得完全应答者应继续原治疗并间隔6个月复查。对部分应答者如初治采用的是对耐药低基因屏障药物（如拉米夫定），应加用无交叉耐药的第二个药物，以防出现耐药和病毒突破。如初治采用的是高基因屏障的药物（如恩替卡韦）应每3个月做一次监测，用药需持续48周以上。如初治为阿德福韦酯，应每3个月做一次监测，若48周时仍为部分应答或变为不充分应答应更改治疗；如已达到完全应答，则继续治疗。
　　对于不充分应答需要更改治疗，或改一个更有效的药物，或加用第二个药物，新加的药物最好与原来药物无交叉耐药。
　　（2）美国肝病学会指南的核心内容：美国肝病学会新指南的核心部分是慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略，许多内容在原两版的基础上得到了更新，因而更具灵活性和实用性。
　　1）是否需要抗病毒应该个体化处理：对于慢性乙肝，ALT持续正常或轻微升高（< 2×ULN）的患者，一般不实施抗病毒治疗。但对于一过性或轻微ALT升高患者，应考虑进行肝活检。对40岁以上患者更应该重视肝活检。当肝活检证实有中或重度炎症坏死或有显著肝纤维化者，均应实施抗病毒治疗。
　　对于HBeAg阴性慢性乙肝患者的治疗，可选用已获批准的6种抗病毒药物中的任何一种药物治疗，但因为HBeAg阴性慢性乙肝患者需要长期治疗，故应优先选用聚乙二醇干扰素α、阿德福韦酯或恩替卡韦。
　　针对代偿期肝硬化患者，无论ALT> 2×ULN还是ALT正常或轻微升高，若血清HBV DNA水平> 2 000IU/ml，都应当考虑抗病毒治疗。治疗最好选用核苷（酸）类似物，因为干扰素治疗导致的肝炎发作可能增加肝功能失代偿的风险。考虑到这些患者需要长期治疗，应当优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦。
　　针对失代偿性肝硬化患者，新指南建议立即选用能快速抑制病毒、耐药风险低的核苷（酸）类似物治疗；初始治疗可选用拉米夫定或阿德福韦酯，但优先考虑两药合用以快速抑制病毒并减少耐药风险。也可选替比夫定或恩替卡韦治疗，但目前缺乏此二药治疗失代偿性肝硬化患者的安全性和有效性的临床资料。
　　2）核苷（酸）类药物的使用方法：新指南对核苷（酸）类似物无初始应答者及耐药者的处理也有详细的描述。为预防和减少耐药，应避免不必要的治疗。首次治疗选用抗病毒活性强、耐药发生率低的药物或联合治疗。对核苷（酸）类似物治疗无初始应答的患者，即已治疗至少6个月而血清HBV DNA下降幅度不足2log10者，应改用其他药物治疗。对初始治疗无效的患者，抗病毒治疗期间应每3～6个月检测1次HBV DNA（PCR法），对发生病毒突破的患者，要明确其用药依从性，同时行基因检测证实是否发生病毒耐药。
　　对已出现病毒耐药，应积极应对处理。对于拉米夫定或替比夫定耐药患者，可加用（而非换用）阿德福韦酯或替诺福韦（tenofovir，TDF）治疗，用药期限不确定；若使用恩替卡韦，应停用拉米夫定或替比夫定。对于阿德福韦酯耐药患者，可以加用拉米夫定或恩替卡韦。对于发生拉米夫定耐药后改用阿德福韦酯或替诺福韦治疗者，出现阿德福韦酯耐药后可以再加用拉米夫定治疗。对于恩替卡韦耐药患者，使用阿德福韦酯或替诺福韦可能有效。
　　新指南对特殊人群的治疗也有相应的建议。对接受肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗的HBV感染高危人群，在启动治疗前应当检测HBsAg，若为阳性则需要同时给予核苷（酸）类似物预防性抗病毒治疗。对基线HBV DNA水平小于2 000IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应继续巩固治疗6个月。对基线HBV DNA水平大于2 000IU/ml的患者，治疗建议如同慢性乙肝的治疗。对于急性暴发性和病程迁延的急性重度乙型肝炎患者，建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，并持续治疗直至出现HBsAg阴转。
　　（3）近期国际肝病年会的部分内容：在第17届亚太地区肝病年会上，有专家认为拉米夫定耐药易引起其他药物如恩替卡韦耐药，故拉米夫定尽可能不要作为一线用药。另有报告一项有关5年的成本效益分析研究，恩替卡韦是HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者最好的治疗选择。在第58届美国肝病年会上，Lok指出，HBsAg清除意味着可能达到的最佳疗效。有报道：HBeAg阴性CHB患者使用派罗欣治疗48周后长期随访，HBsAg清除率从治疗后6个月时的3%增至治疗3年后的8%。另有长期随访研究表明，干扰素治疗慢性乙肝患者获得持久病毒应答者第10年随访时HBsAg清除率达60%。在本届年会上，公布了恩替卡韦四年研究数据。恩替卡韦治疗4年的患者，91%在治疗中达到并维持HBV DNA阴性（PCR法），ALT复常率为86%。耐药发生率仅为0.7%。
　　（4）抗病毒药物的新希望：除上述6个已批准上市治疗慢性乙型肝炎的抗乙肝病毒药物外，还有其他新的药物正在进行临床Ⅲ期试验，有望在不久后上市，乙肝的治疗将有更多的选择。
　　1）恩曲他滨（emtriva，FTC）：恩曲他滨能有效抑制HIV和HBV的复制，FTC已被批准用于HIV治疗，名为emtriva（只含FTC）及Truvada（与替诺福韦结合成一片）。在一项248例患者（63%为HBeAg阳性）的研究中，FTC 200mg/d治疗48周较安慰剂组有明显的疗效，组织学应答（62%vs25%），病毒学应答（PCR法HBV DNA阴转）（54%vs2%），生化应答（65%vs25%），但HBeAg血清转换率两组相同，均为12%。FTC出现YMDD基序的耐药变异率为13%。
　　2）替诺福韦（Viread）：替诺福韦酯是一种核苷酸类似物，已被批准用于治疗HIV，商品名Viread（只含替诺福韦），或Truvada（替诺福韦加恩曲他滨的单片）。替诺福韦的结构与阿德福韦酯类似。体外研究显示，替诺福韦与阿德福韦酯有相同的疗效。由于替诺福韦肾毒性较小，批准剂量300mg/d明显高于阿德福韦酯的10mg/d。这就可以解释临床试验中为什么替诺福韦的抗病毒活性更强。
　　3）克拉夫定（LFMAU）：克拉夫定是一种嘧啶核苷类似物，能有效抑制HBV复制。临床试验显示，克拉夫定每天30mg治疗24周耐受性好。治疗结束时，血清HBV DNA阴转（PCR法）：HBeAg阳性患者59%，HBeAg阴性者92%。克拉夫定独特的特点是抑制病毒的持久性，一些患者在停药后可维持24周。然而，克拉夫定与安慰剂组比较，不能提高HBeAg的血清转换率。体外研究认为，克拉夫定也可选择YMDD基序发生变异。
　　（5）关于联合治疗：启动初始治疗时，除了失代偿期肝硬化患者建议采用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗外，一般不选用联合抗病毒治疗。联合治疗潜在的优势在于可能的相加或协同抗病毒作用，并减少或延缓耐药。其缺点是增加费用，增加毒性和药物间相互作用。迄今为止，没有一种联合治疗被证明优于单一治疗。尽管一些联合治疗比单一拉米夫定治疗能减少拉米夫定耐药的发生率，但尚无数据支持联合治疗能比单一应用耐药率较低的药物产生更低的耐药情况。但应用拉米夫定产生耐药变异后，目前主张加用阿德福韦酯联合治疗，而不是早先建议的序贯治疗（拉米夫定加阿德福韦酯合用三个月，然后用阿德福韦酯单一治疗），因为继续使用拉米夫定能减少阿德福韦酯耐药。因此，不断有证据支持针对拉米夫定耐药HBV加用阿德福韦酯优于改换阿德福韦酯单一治疗。