慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略

　　治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV复制，从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化；减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC；提高患者的生活质量和生存期。治疗终点应符合治疗目标。最终和理想的治疗终点应是HBsAg转阴或HBsAg血清转换（血清HBsAg阴性，抗HBs阳性）。但目前抗HBV的药物和方法很少能达到这样的治疗终点，可能需要很长时期的有效治疗。因此，目前抗病毒治疗尤其是核苷类似物的治疗终点如下：对乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的慢性乙型肝炎患者，应是HBeAg血清转换，血清HBV-DNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常，达到上述指标还应继续治疗至少半年，如仍保持上述指标者，可考虑停药观察。
　　目前，多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志，并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。但亦有文献报道，在拉米夫定治疗出现HBeAg血清转换后，持久应答率差别很大，为38%～77%。3年累积复发率为36%～54%。因此出现HBeAg血清转换后，还应继续治疗更长时间。对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，不能用HBeAg血清转换作为治疗终点，而是HBV-DNA水平达到检测值下限、ALT恢复正常。疗程至少1年，最好能达到HBsAg阴性或血清转换。停止抗病毒治疗后，须密切随访观察血清HBV-DNA水平的变化。如有回升趋势，应立即应用有效的抗病毒治疗，使之达到长期持续抑制HBV复制的目的。
　　
　　1.慢性乙型肝炎的综合疗法
　　
　　抗病毒、免疫调节、抗炎、改善肝功能和抗肝纤维化治疗。而抗病毒是主要和关键的治疗。目前公认有效的抗病毒药物是α-干扰素，包括聚乙二醇化α-干扰素和核苷类似物。但目前抗HBV治疗的疗效尚不满意，只能抑制而不能彻底清除病毒。其原因很多，如HBVcccDNA难以消除；产生免疫耐受；HBV可发生耐药突变而对核苷（酸）类似物产生耐药；以及HBV-DNA可与宿主细胞的DNA整合难以消除等。但目前认为主要因素有两种，一是HBV复制的原始模板——HBV cccDNA半衰期长，不易降解；目前的抗病毒药不能消除HBV cccDNA。HBV cccDNA是HBV持续复制和抗病毒治疗复发的原因。二是患者存在不同程度的对HBV的免疫耐受，使HBV不易被免疫清除，长期甚至终身在体内存留和复制。
　　
　　2.清除HBV cccDNA的策略
　　
　　（1）通过有效、长疗程的抗HBV药物治疗：可长期、明显抑制HBV外源性感染和内源性复制，持续减少和阻断对HBV cccDNA库的补充，最后达到使其耗竭的目的。因此，必须强调长期、有效的抗HBV治疗。
　　（2）打破免疫耐受，提高特异性免疫功能：消除免疫耐受，提高人体免疫功能，尤其是特异性细胞免疫功能，通过细胞溶解机制和非细胞溶解机制，消除细胞内、外的HBV，包括HBV cccDNA，这是根治HBV的关键的治疗措施。
　　但由于免疫耐受的机制迄今尚不清楚，目前尚无有效的治疗方法。而免疫耐受的机制和程度个体差异很大，治疗效果亦不同。到目前为止，尚无针对免疫耐受有效的特异性免疫治疗，各种治疗性疫苗尚在研究中。研究HBV感染的免疫耐受机制和治疗，虽然难度很大，但这是治疗HBV感染的根本措施，应加强研究。
　　如何进行长期有效的抗病毒治疗？近年来，高效、低毒的抗HBV药不断出现，为有效治疗慢性乙型肝炎创造了条件。单一抗病毒药如α-干扰素，尤其是Peg-α干扰素疗效优于α-干扰素，每周注射1次，使用方便，因其有免疫调节作用，常有治疗后效应，易获得持续疗效，不产生耐药性。但不良反应较多且大，不宜用于肝功能失代偿的患者，且须注射治疗。新的核苷类似物不断出现，抗HBV疗效快而强，适应证较广，不良反应少，可以口服，使用方便，但须长期治疗；停药后易出现病情恶化；长期治疗易发生病毒耐药突变，可产生耐药而使病情反弹。
　　
　　3.慢性乙型肝炎常用的治法
　　
　　（1）联合治疗：是否可以提高抗HBV的疗效？到目前为止，尚无肯定有效的联合治疗方法。但联合应用抗HBV不同作用靶位和机制的药物，可能会产生抗HBV的协同作用。应选用何种药物联合？如何联合？其耐药性和不良反应如何？尚须进一步研究。且联合治疗药费较贵，是否符合药物经济学原则，有待进一步研究。
　　
　　（2）序贯治疗：将有效的抗HBV药连续、交替和顺序应用于治疗。可有效地抗HBV，防止病毒耐药突变和减少药物的不良反应。新的有效抗HBV药的不断研制和临床应用，为序贯治疗创造了更多可供选择的有效药物和良好的治疗条件，符合长期、有效抗HBV治疗的原则。但应选择哪些有效的抗HBV药物？如何进行有效的序贯治疗？还须进一步研究。
　　（3）个体治疗：根据病毒的特点（如HBV的基因型、病毒变异情况等）、患者的个体因素（如年龄、肥胖等）和免疫状态；对抗HBV治疗的应答和耐受性等。个体治疗是减少抗HBV治疗个体差异，提高抗HBV疗效的有效治疗方法。但影响因素很多而且复杂，尚须进一步研究。
　　慢性乙型肝炎是一种难治性疾病，目前要彻底清除HBV，达到疾病治愈的目标，还有很大的难度。如何打破患者的免疫耐受？如何清除HBV cccDNA？如何监测和防止病毒的耐药突变？合理的抗病毒药物的治疗终点是什么？适宜的疗程应该多长？均有待进一步的研究和解决。