病例九：停药不随访，复发难收场

　　患者，王某，男性，41岁，已婚，有饮酒史，兄46岁死于肝癌。16年前发现HBsAg（+），从未作定期随访检查。数年前曾以拉米夫定治疗。近一年来肝功能反复异常，一直保肝降酶治疗，近一个月来偶有疲乏、纳差，查乙肝“两对半”为“大三阳”，HBV DNA5.6×107拷贝/毫升，ALT315.7单位/升，AST176.8单位/升，TBiL为32.3微摩/升。抗HAV IgM、抗HEV、抗HCV、抗HDV皆阴性，B超无异常，诊断为慢性乙型肝炎，予恩替卡韦抗病毒治疗，疗程3个月，HBV DNA＜103拷贝/毫升；肝功能正常。以后每3个月查1次乙肝“两对半”、HBV DNA和肝功能。恩替卡韦治疗1年，HBV DNA仍阴性，肝功能正常，乙肝“两对半”转为“小三阳”。继用药1年余巩固治疗，仍维持完全应答（HBeAg血清转换，HBV DNA阴性，肝功能正常）而停药。停药后嘱咐其定期随访各项指标，患者随访9个月后维持应答，后不再来院随访检查。
　　
　　停药近两年，患者又因乏力感而至我院就诊，查HBsAg＞250单位/毫升，HBeAg为865.4S/CO，HBV NDA为7.3×106拷贝/毫升，ALT为168单位/升，AST为99单位/升，TBiL为42.1微摩/升，DBiL为29.6微摩/升，A/G39.2/40.8克/升，血常规正常范围，B超肝实质增粗增强，分布不均匀，管道不清晰，脾脏肿大，诊断为慢性乙肝复发、肝硬化、脾肿大。继恩替卡韦（ETV）0.5毫克/日治疗，治疗12周，HBeAg521.3S/CO，HBV DNA为6.8×105拷贝/毫升，ALT为52.11单位/升，AST为71.3单位/升，TBiL为29.8微摩/升，DBiL为20.2微摩/升，治疗24周，HBeAg346.2S/CO，HBV DNA为9.7×103拷贝/毫升，ALT为45.5单位/升，AST为48.9单位/升，TBiL为24.8微摩/升，DBil为13.3微摩/升。考虑抗病毒反应应答不佳，加阿德福韦酯10毫克/日联合治疗，治疗36周，HBeAg105.4S/CO，HBV DNA＜103拷贝/毫升，ALT为32.7单位/升，AST为36.1单位/升，TBiL为22.8微摩/升，A/G40.9/39.6克/升。B超仍呈肝硬化、脾脏肿大，疗程48周，HBV DNA继检测不到水平，e抗原76.8S/CO。疗程两年时虽然HBV DNA仍＜103拷贝/毫升，肝功能正常，但仍为“大三阳”，鉴于已发展至肝硬化，且有肝癌家族史，建议长期恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗。
　　　　讨论
　　
　　慢性乙肝作为一种慢性疾病，特点之一是乙肝病毒难以被清除，容易复发，HBV DNA转阴并不代表痊愈，而且每复发一次病情就要加重一次，使慢性肝炎加速肝纤维化，最终会发展为肝硬化。王先生平时未作有关HBV DNA和肝功能等项目定期检查随访，有多次乙肝发病，又有饮酒史和肝癌家族史，第二次治疗时，ALT近5倍正常值上限，HBV DNA为5.6×107拷贝/毫升，处于抗病毒治疗的最佳时机，此时患者接受了规范的抗病毒治疗，并且取得了很好的疗效，达到了e抗原血清转换，巩固治疗1年有余，尝试停药。但是患者停药后，只坚持随访了9个月，就自行认为痊愈了，不再随访。第二次发病后王先生B超提示有肝硬化，虽抗病毒有一定疗效，但半年时应答不佳，不得不加用阿德福韦酯联合治疗，疗程2年时仍为“大三阳”，又已发展至肝硬化，不得不长期抗病毒治疗。
　　
　　慢性乙肝患者应每年多次随访肝功能，以及时发现肝脏损伤。每年1～2次HBV DNA和肝功能随访，往往会让潜在的病灶逃过“法眼”。曾有一位乙肝患者，26年来每年检查一次肝功能，从不中断，且每次都正常，但2009年春节还是出现了肝硬化腹水。对于这一病例，医生分析原因时认为，一年一次的随访间隔期太长，每次检查一时的指标正常，让人忽视了指标背后的肝脏病变，且检查项目不全。其实随访是十分重要的防病环节，通过临床观察，对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月复查HBV DNA和肝功能。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和肝功能。在随访中还有一种较多见的情况，一些医生和患者“不会看”检查报告，抓不住要害。例如大多数人只关注ALT，其实ALT升高只是肝细胞膜损伤的反映，而AST升高是肝细胞内线粒体损伤的标志。肝细胞膜表面损伤相对容易修复，ALT也容易正常，一些患者因此盲目乐观，对AST升高不以为然，没想到3～5年后肝脏发展至硬化。还有些患者不关心白蛋白、球蛋白的变化和肝脾B超描述，这些描述已明确存在肝硬化，但仍在“喜悦”中。因此，慢性乙肝患者在达到病毒性应答的情况下，要坚持定期随访，一旦发现有疾病复发预兆时，就应立即作进一步检查，必要时及时给予再次抗病毒治疗。