病例十一：耐药后联合治疗获益大

　　患者李某，男性，45岁，保安工作，慢性乙肝20余年，HBeAg阳性，2005年6月15日查ALT为120单位/升，HBV DNA3×107拷贝/毫升，予拉米夫定0.1克口服，HBV DNA滴度逐步下降，至2005年年底HBV DNA＜103拷贝/毫升。此后患者坚持服药，但因经济原因未按医嘱定期随访HBV DNA及肝功能。2006年11月，患者自觉疲劳感，查HBV DNA5×106拷贝/毫升，ALT为65单位/升，进行检测HBV基因，发现M204V/I、L181M位点耐药，加服贺维力10毫克/日，治疗24周，查HBV DNA转阴，ALT正常，继服半年，HBV DNA一直维持阴性，再次嘱咐其定期随访检查HBV DNA、肝功能，患者汲取上次不定期检查的教训，对医生的吩咐很顺从，每年定期数次随访。后经两药联合治疗4年，HBV DNA一直维持阴性，ALT、AST均正常。
　　
　　耐药是核苷（酸）类似物抗病毒治疗过程中普遍存在且不可避免的，随着抗病毒治疗时间的延长，耐药率会逐渐升高。耐药并不可怕，通过规范的抗病毒治疗可以减少耐药的发生，即使发生了耐药，也可以得到很好的管理。可怕的是耐药发生了，由于不定期检查我们却不能及时发现并给予对症处理，这样不仅加重病情而且对后续治疗影响颇大。因此，在服用口服抗病毒药物的时候，须每年数次定期随访HBV DNA及ALT、AST，必要时可进行基因检测确保在最早期对病毒基因耐药进行干预，千万不要等到感到有临床不适才想到去医院就诊。
　　
　　临床上，基因变异是最先出现的，可通过检测手段明确，如检测到病毒基因耐药，而不给予相应的方案调整，就会上升为病毒学耐药，即HBV DNA反跳，进而发展为临床耐药，即ALT、AST异常，肝功能受损。对于耐药，越早发现越早干预，治疗效果越好，最好能在基因耐药时就加用与原治疗方案无交叉耐药的药物进行联合治疗，防止病毒学及临床耐药的发生。一般拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦耐药后加阿德福韦酯联合治疗，而阿德福韦酯耐药加用拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦等一种药联合治疗。
　　
　　本例患者如果能够在一开始就遵医嘱定期随访检查的话，就不会等到临床耐药再加药了，他日后的获益会更多。目前，国内上市的与其他核苷（酸）类似物均没有交叉耐药的口服抗病毒药物主要有阿德福韦酯，它也是其他核苷（酸）类似物治疗耐药后的最佳挽救治疗方案。此外，也有国际研究提出比耐药后挽救治疗更为积极的治疗措施，就是将治疗节点前移，不要在患者出现临床耐药了才加用阿德福韦酯，而是当患者出现24周应答不佳（HBV DNA未转阴）时就加用阿德福韦酯联合治疗，越早加药，远期获益越多。