干扰素治疗慢性乙肝相关知识

　　干扰素是治疗慢性乙肝的重要药物，但我们在临床应用中会碰到诸多问题和疑惑。对此，我们对这些常见问题给予总结，以供患者朋友们参考。
　　
　　
　　
　　乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一种肝脏疾病。它常常会导致慢性感染，最终可形成肝硬化和肝癌，是一种会严重危害人类健康的传染病。
　　
　　乙肝病毒是如何使人致病的呢？人体免疫系统会识别并攻击受HBV抗原感染的肝细胞，导致受感染的肝细胞破裂。此时炎性细胞释放出化学介质（细胞因子）引起了炎症反应。这个机制在清除病毒的同时，引起肝脏的损伤。因此，HBV感染所致的肝脏损害并非病毒本身的直接作用，而是人体对乙肝病毒特异性免疫系统攻击受HBV感染的肝细胞受损所致。大部分急性乙型肝炎患者的免疫系统最终可成功清除乙肝病毒，其肝脏损伤也可痊愈。但对已进展成为慢性乙肝的患者，其免疫系统不足以清除乙肝病毒因而其肝脏损害会持续存在。
　　
　　目前对慢性乙肝的最有效的治疗是最大限度地长期抑制乙肝病毒，以减轻肝细胞炎症及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展成为肝硬化或肝癌，因而慢性乙肝的治疗关键是抗病毒。只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。需要注意的是：在使用抗病毒药前必须在人体清除病毒的免疫机制被激活时，临床表现为ALT升高，也就是处于免疫清除期的患者。ALT越高说明人体清除乙肝病毒免疫能力越强，也就是我们通常所讲的外因只有通过内因才能发挥作用，只有人体清除病毒免疫力被充分调动时，作为抗病毒药的外因才能得到充分发挥，继而取得满意的抗病毒疗效，可使病情多年稳定。
　　
　　干扰素治疗慢性乙肝的特点在于通过免疫调节和抗病毒双重作用机制，这是和口服核苷（酸）类似物非常重要的区别。以往研究已经证实，干扰素在相对确定的疗程内通过抑制病毒复制及免疫调节作用来使患者实现HBV DNA转阴、HBeAg消失，进而提高血清转换率，HBeAg血清转换后，停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后，减少肝硬化和肝癌发生率，提高生存率。
　　
　　关于干扰素治疗慢性乙肝的对象和适应证，各国指南已达成共识。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南明确推荐聚乙二醇干扰素α作为优先选择的药物之一。目前获得欧洲和美国正式批准治疗乙肝适应证的是聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣），在我国聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）和聚乙二醇干扰素α-2b（佩乐能）皆被批准用于治疗乙肝的适应证。一般情况下，相对年轻的患者、首次接受抗病毒治疗的患者、有生育要求的患者、期望短程治疗者、机体免疫反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、炎症性反应程度较重），无HCV、HDV或HIV合并感染者等，应当优先推荐疗程相对较短的干扰素治疗。有条件的患者可选用聚乙二醇干扰素α。
　　
　　干扰素治疗慢性乙肝在作用机制和疗效巩固上均有优势，但有效率不高，聚乙二醇干扰素α平均也只有30％～40％的HBeAg转换率。但如果选择好的治疗时机，有效率可达到60％以上，因此如何掌握治疗时机非常重要。在2010年美国肝病年会上新发表的资料表明聚乙二醇干扰素α-2a治疗ALT＞5倍正常上限同时病毒水平相对较低的慢性乙肝患者，HBeAg转换率高达61％。
　　
　　怎样把握治疗时机呢？免疫清除期是接受抗病毒治疗的最佳时期，在这个时期接受规范的抗病毒治疗能获得很好的应答，从而获得免疫应答的机会也会更多。处于免疫清除期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎症坏死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT水平来决定干扰素治疗时机非常重要，国内专家就干扰素治疗慢性乙肝制定的《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议（2010更新）》中指出，ALT水平变化是慢性乙肝患者免疫反应比较直观的指标，免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高患者免疫反应较强，ALT较低患者免疫反应较弱，ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平（如ALT在正常值上限2倍）、血清HBV DNA较低水平（如在106拷贝/毫升以下）、较明显的肝细胞炎症坏死（如G2，甚至在正常值上限5倍以上）的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高2～10倍正常值上限是干扰素治疗的适合时机，最好是在5～10倍正常值上限时进行治疗，是安全有效的。而ALT水平正常或轻度升高（＜2倍正常值上限）患者经干扰素治疗的应答率则较低。ALT升高，是肝功能损害的标志，但也是机体清除乙肝病毒免疫力的直接反应，是观察特异性免疫的指标。只要没有黄疸，ALT在5～10倍正常值上限，不必担心，可同时使用水飞蓟类等药物保肝治疗，如注射干扰素后ALT继续上升，可以加大水飞蓟类药物的用药量，或使用甘草酸类药物使ALT下降到较满意水平。
　　
　　此外，干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发生应答的患者维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素α的推荐疗程是1年，这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果显示，适当延长治疗时间可提高应答率。对于已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发机会；对于部分应答患者，如HBV DNA明显下降，甚至降低到检测水平之下，但HBeAg不消失或不出现抗HBe血清转换的患者，延长疗程有助于提高HBeAg血清转换率。
　　
　　24周的HBeAg滴度变化可作为远期HBeAg血清转换率的预测指标之一。治疗24周，患者HBeAg滴度持续下降越明显，则远期HBeAg血清转换率越高。有研究显示，治疗24周时患者的HBeAg滴度如仍≥100PEIU/ml（PEIU是德国PE研究所建立的标准定量单位），持续HBeAg血清转换率仅4％，24周阴性预测值为96％，超过了同期HBV DNA水平大于9log10的阴性预测值（86％）。治疗24周时患者的HBeAg滴度≤10PEIU/毫升，有52％可获得持续HBeAg血清转换。同时，HBsAg定量变化也和远期HBeAg血清转换率及HBsAg消失率有关。治疗24周时HBsAg低于1500单位/毫升的患者，在结束治疗后随访1年的HBeAg血清转换率51％，HBsAg消失率12％。对于治疗24周后无应答的患者，可改变治疗方案，如联合或改用核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗。在调整疗程包括改变治疗方案时，应当全面综合分析，包括治疗时间是否充足、是否曾做过剂量或注射间隔的时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等因素。
　　
　　多年经验证明，24周HBeAg滴度和HBsAg定量下降较快的患者的有效率超过50％，如果24周应答缓慢的患者，需要考虑延长治疗，如果24周没有应答的患者，需要考虑联合治疗或者改用其他治疗方案。
　　
　　慢性乙肝抗病毒治疗过程中的监测和随访也很关键，由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等存在很大的个体化差异，因此在干扰素治疗过程中密切监测和随访十分重要。在实施干扰素治疗之前，要作HBV DNA、e抗原和ALT等基线测定，这些重要指标的基线水平，对于临床判断治疗中不良反应严重程度及判断是否出现治疗应答有重要意义。
　　
　　治疗过程中应当进行包括不良反应和疗效指标在内的监测，治疗初期以监测不良反应为主，治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。疗效监测指标应包括ALT、HBV DNA或HBeAg定量或半定量检测，其动态变化尤为重要。ALT水平是反映肝功能的重要指标，它能提示出疾病进展是否得到控制。其明显升高时应引起重视，基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期出现的ALT水平升高，应当正确认识，可结合HBV DNA水平变化分析。一般地说，发生应答的患者最先出现HBV DNA下降，同时伴有ALT升高。因此，HBV DNA和ALT是疗效监测中的重要指标，应当密切监测。不同患者发生病毒学应答的模式不同，早期应答可出现在治疗后12周之内，延迟应答可出现在治疗后24周，甚至半年以上。
　　
　　对于未出现早期应答的患者应当在继续治疗的过程中更加密切关注，监测HBV DNA的动态变化，关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中HBV DNA下降，继续治疗时又再次上升1个Log以上的患者，应及时复查，排除检测误差，并根据复查结果再作治疗方案调整或维持原治疗策略。对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当坚持定期随访，6个月内未复发者可逐渐延长随访间隔时间，随访中发现的复发患者，应根据具体情况选择适当的方法再次进行治疗。
　　
　　对于慢性乙肝患者的治疗，聚乙二醇干扰素α的平均应答率为30％～40％，通过前面提到的一些预测指标的合理选择可以在一定程度上达到50％～60％。对于干扰素治疗，相对而言疗程是有限的，如果患者应答好则有希望在有限疗程内实现e抗原甚至s抗原血清转换，获得临床治愈。
　　
　　目前也有研究显示聚乙二醇干扰素α联合阿德福韦酯治疗能清除cccDNA，提高s抗原血清转换率，达到临床治愈。
　　
　　干扰素虽有HBeAg血清转换率高、疗程短的优点，但需要注射用药，相对不便，还可发生流感样症状，中性粒细胞和血小板降低等多种不良反应。