2005年中华医学会肝病学会关于慢性乙型肝炎防治指南？

　　治疗的总体目标
　　慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
　　
　　慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
　　
　　干扰素治疗
　　荟萃分析表明，HBeAg阳性病人经普通干扰素α（普通IFNα）治疗4～6个月后，治疗组和未治疗组HBV-DNA转阴率（杂交法）分别为37％和17％，HBeAg转阴率分别为33％和12％，HBsAg转阴率分别为7.8％和1.8％，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关（Ⅱ）。有关HBeAg阴性病人的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38％～90％，但持久应答率仅为10％～47％（平均24％）（Ⅰ）。有学者报道，普通IFNα疗程致少1年才能获得较好的疗效（Ⅱ）。普通IFNα（5MU皮下注射，每日1次）治疗慢性乙型肝炎病人，其中部分病人可出现ALT升高，少数病人甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化病人时，肝功能失代偿的发生率为＜1％（Ⅱ）
　　
　　国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素α-2α（PegIFNα-2α）（40KD）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（87％为亚洲人）48周并停药随访24周，HBeAg血清学转换率为32％；HBeAg阴性病人（60％为亚洲人）治疗48周后随访24周，HBV-DNA＜2×104拷贝／ml的病人为43％，随访48周时为42％。亚太地区一项Ⅱ期临床研究显示，每周1次PegIFNα-2α（40KD）治疗24周，随访24周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFNα（32％：25％，＜0.05）。单用PegIFNα-2b（12KD）或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周，停药后随访26周，两HBeAg血清学转换率均为29％。PegIFNα-2a（40KD）在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。
　　
　　对普通IFNα治疗后复发的病人，再用普通IFNα治疗仍可获得疗效（Ⅱ），亦可换用其他普通干扰素α亚型、PegIFNα-2α或核苷（酸）类似物治疗（Ⅲ）
　　
　　（1）干扰素抗病毒疗效的预测因素
　　有下列因素者常可取得较好的疗效：①治疗前高ALT水平；②HBV-DNA＜2×108拷贝／ml；③女性；④病程短；⑤非母婴传播；⑥肝脏纤维化程度轻；⑦对治疗的依从性好；⑧无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV-DNA、ALT水平及病人的性别是预测疗效的主要因素（Ⅱ）。治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
　　
　　（2）干扰素治疗的监测和随访
　　治疗前应检查：①生物化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV的基线状态或水平；④对于中年以上病人，应做心电图检查和测血压；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测以排除妊娠。
　　
　　治疗过程中应检查：①开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；②生物化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；③病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；④其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗；⑤应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的病人，应立即停药并密切监护。
　　
　　（3）干扰素的不良反应及其处理。
　　干扰素的主要不良反应包括
　　①流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状（Ⅲ）。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。
　　
　　②一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109／L，血小板＜50×109／L，应降低IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109／L，血小板＜30×109／L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗（Ⅲ）。
　　
　　
　　③精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神症状。因此，使用干扰素前应评估病人的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应（Ⅲ），但对症状严重者，应及时停用IFNα。
　　
　　④干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分病人可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。
　　
　　⑤其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。
　　
　　（4）干扰素治疗的禁忌证：干扰素治疗的绝对禁忌证包括妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫、未戒断的酗酒（或）吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病。
　　
　　核苷（酸）类似物治疗
　　（1）拉米夫定（lamivudine）：国内外随机对照临床试验表明，每日口服100mg可明显抑制HBVDNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16％、17％、23％、28％和35％；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化病人也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。
　　
　　对乙型肝炎肝移植病人，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG联用。
　　
　　随用药时间的延长病人发生病毒耐药变异的比例增高（第1、2、3、4年分别为14％、38％、49％和66％），从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分病人在停用本药后，会出现HBVDNA和ALT水平升高，个别病人甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人。
　　
　　（2）阿德福韦酯（adefovirdipivoxil）：目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥病毒作用。阿德福韦是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰药对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人，口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制，应用1、2、3年时的HBVDNA转阴率（＜1000拷贝／ml）分别为28％、45％和56％，HBeAg血清学转换率分别为12％、29％和43％；其耐药发生率分别为0％、1.6％和3.1％；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0、3.0％和5.9％～11％。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化病人均有效。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg剂量对肾功能影响较小，每日10mg，治疗48～96周，有2％～3％病人血清肌酐较基线值上升＞0.5mg／dl（44.2μmol／L）。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。
　　
　　阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
　　
　　（3）恩替卡韦（entecavir）：恩替卡韦是环戊酰鸟类似物。Ⅱ～Ⅲ期临床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定；Ⅲ期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg能有效抑制HBVDNA复制。对初治疗病人治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异病人治疗1年时的耐药发生率为5.8％。我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎病人。
　　
　　（4）应用核苷（酸）类似物治疗时的监测和随访：治疗前检查：①生物化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；②病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基线状态或水平；③根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有条件的单位治疗前后可行肝组织学检查。
　　
　　
　　治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：①生物化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；②病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；③根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。
　　
　　无论治疗前病人HBeAg阳性或阴性，于治疗1年时仍可检测到HBV-DNA，应改用其他抗病毒治疗（可先重叠用药1～3个月）。但对肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药。
　　
　　免疫调节治疗
　　
　　免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性治疗方法。胸腺肽α1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷（酸）类似物治疗的病人，有条件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月（Ⅱ-3）。
　　
　　其他抗病毒药物及中药治疗
　　
　　苦参素（氧化苦参碱）系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌内注射药及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生物化学指标及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。
　　
　　中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。
　　
　　关于联合治疗
　　
　　（1）不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎（Ⅰ）。对IFNα、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究（Ⅱ-2）。
　　
　　（2）不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎病人（Ⅰ）
　　
　　（3）有研究报道，拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。
　　
　　（4）干扰素或拉米夫定与其他药物（包括中草药）联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。