乙肝抗病毒治疗十项警示

　　警示一：医患配合，相互沟通，善始善终。在抗病毒治疗之前需要认真准备，即医患双方认真思考，严肃斟酌，反复协商，计算得失，达成共识。医师要认真了解患者的病史、家族史、心理状态、治疗成功的概率、患者的经济状况、对于治疗的承受能力；患者也要对自己的病情有一个准确的定位，对于抗病毒治疗的重要性以及抗病毒治疗带来的益处和风险要有清醒的认识。医患双方需要在一起认真商讨病情，评估治疗的价值和风险，明明白白进行透明的抗病毒治疗。第一要考虑患者是否需要进行抗病毒治疗，有无抗病毒治疗的适应证。并非每一个乙肝患者都需要进行抗病毒治疗，只有肝脏炎症活动明显、乙肝病毒复制活跃，肝功能处于代偿阶段，抗病毒治疗方能获得满意的疗效，否则不论青红皂白一律硬性抗病毒治疗，非但无效反而会导致祸害。第二要考虑患者的依从能力：包括患者的经济实力、心理状态、认知程度及文化水平等等，只有依从能力良好者，方能进行抗病毒治疗。并非符合抗病毒治疗的患者都要立刻投入治疗，由于抗病毒治疗需要大量的资金作经济后盾；需要良好的心态和心理调节能力作为抗病毒治疗的精神支持；需要患者对于抗病毒的得失有清醒的认知，做好治疗成功和失败的两手准备。第三要考虑治疗投入和回报的风险价值。在进行抗病毒治疗之前，需要医师和患者进行一次认真的长谈，医师要向患者告知病情和治疗的意义、可能获得的效益和承担的风险，并且医师要耐心解答患者的提问，让患者明明白白看病，清清楚楚就医，医师和患者取得共识，最好签订知情同意书，这个同意书包含有治疗的目的和意义，可能获得效益和承担的风险，医师承担的治疗责任和患者承担的经费和随访义务。
　　
　　警示二：抓住最佳治疗时机——该出手时就出手。只要符合以下条件的乙肝患者应该积极进行抗病毒治疗，不要贻误时机，有效的抗病毒治疗可以阻断或延缓病情向肝硬化、肝癌方向转变。抗病毒最佳治疗时机为：①乙肝病毒DNA大于105拷贝／毫升［如果是乙肝“小三阳”(HBeAg阴性者)，乙肝病毒DNA数值大于104拷贝／毫升，就可进行抗病毒治疗］。②谷丙转氨酶大于80单位／升；如果采用干扰素进行抗病毒治疗，谷丙转氨酶应该在小于400单位／升的情况下使用，同时，血清总胆红素水平应该小于35μmol／L，否则硬性使用干扰素有可能导致病情加重。③如果肝功能轻度异常：谷丙转氨酶80单位／升，但肝组织学显示Knodell　 HAI积分显示大于4分，或炎症坏死程度大于2度，也需进行抗病毒治疗。
　　
　　警示三：不该抗病毒时不要轻举妄动——冷静观察，耐心等待，伺机而动。我国乙肝病毒携带者众多，乙肝病毒携带者有两类：一类是处于免疫耐受期的病毒复制指标阳性的乙肝病毒携带者，这些人群肝功能检查始终正常，但是乙肝病毒DNA检测为阳性，并且病毒载量较高，病毒处于复制状态，对于这类人群，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell　 HAI积分大于4分，或炎症坏死程度大于2度者，需进行抗病毒治疗。如肝炎活动不明显，Knodell　 HAI积分小于4分或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。另一类携带者属于非活动性HBsAg携带者，这些人群乙肝病毒DNA检测为阴性，乙肝“两对半”检测为“小三阳”，肝功能始终正常，这些人群可以不进行治疗，也无需做肝穿检查，定期复查肝功能以及病毒指标就行了。这就是说对于1亿多乙肝病毒携带者需要慎重对待，不要一见乙肝“大三阳”或乙肝病毒DNA阳性就草率用药抗病毒。
　　
　　警示四：乙肝“小三阳”抗病毒治疗非常必要，并且疗程需要延长。乙肝“小三阳”，也就是医学上讲的“乙肝病毒e抗原阴性慢性乙型肝炎”，这些患者化验检查血清乙肝表面抗原、乙肝病毒e抗体和乙肝病毒核心抗体同时阳性，此时乙肝病毒DNA也为阳性，血清谷丙转氨酶持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。乙肝“小三阳”与“大三阳”的临床特征明显不同，相比之下，乙肝“小三阳”危害更大，多处于慢性乙肝的后期，预后差；患者年龄较大，慢性肝炎和肝硬化比例高；极少发生疾病自发缓解；药物治疗维持时间长，何时停药难以确定；停止治疗后复发率高，治疗结束时应答的持续时间短。目前认为治疗乙肝“小三阳”疗程宜长，至少为2年。因需要较长期治疗，最好选用普通α干扰素(IFNα)(谷丙转氨酶水平应小于400单位／升时选用，如果大于400单位／升，或血清胆红素升高，最好不要选用干扰素治疗)；或选用阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。对于乙肝“大三阳”的患者来说，抗病毒治疗一旦获得完全应答(乙肝“大三阳”转为“小三阳”，乙肝病毒DNA转阴，肝功能正常)，延续治疗1年，就可以停药；但是治疗乙肝“小三阳”就需要延续2年时间，疗程要长于治疗“大三阳”。
　　
　　警示五：治疗前3个月很重要，如果有效，预示未来效果较好，如果前3个月治疗无效，预示未来效果较差，可以更换治疗方案，以免花费更多的冤枉钱。例如乙肝患者在使用普通α干扰素或长效干扰素(聚乙二醇干扰素α)治疗，等到治疗3个月时间进行一次小结，如果治疗效果明显乙肝病毒DNA和乙肝病毒e抗原定量数值明显下降或转阴，预示未来疗效较好，可以坚持预定计划，按部就班治疗；如果到3个月时，结果不理想，病毒数量依然很高，根本没有变化，预示以后治疗效果也不会好到哪去，此时应该考虑更换治疗方案。
　　
　　警示六：不要随便联合多种抗病毒药物治疗，目前不主张联合抗病毒治疗。我国《乙肝防治指南》明确指出：①不推荐干扰素联合拉米夫定治疗乙肝病毒e抗原阳性或阴性慢性乙型肝炎(也就是常说的乙肝“大三阳”和“小三阳”）。对α干扰素、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究，也不推荐。②不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者。目前我国批准的核苷类抗病毒药物有拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦三种，初次治疗时，只要单用其中一种，不主张联合使用，只有单用药物治疗出现病毒变异后，方可联合其他核苷类抗病毒药物，使用2～3个月后，再停用前一种药物。③干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实，目前也不予推荐。苦参素联合其他抗病毒药物治疗乙肝的报道也有许多，但是尚无可靠的循证医学证据支持，故也不推荐这种联合。中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。
　　
　　警示七：不要过分恐惧病毒变异而瞻前顾后，束缚手脚，该抗病毒时，一定要抓住有利时机。在使用拉米夫定、干扰素或是其他药物治疗乙肝过程中，有时获得较为理想的疗效，即病毒复制指标转阴，肝功能恢复正常，但是好景不长，过了一段时间，病情再次反复，病毒指标有转阳，肝功能指标又出现波动，个别患者甚至出现病情恶化。这是怎么回事呢?原来这很可能是由于乙肝病毒发生变异带来的结果。病毒变异是十分常见的自然现象，这是生物体为适应环境变化和外来打击，自身发生的外观和结构改变，目的是更好地隐蔽伪装自己，逃避打击。乙肝病毒变异可以在慢性持续感染过程中随时发生，又可能是自然变异；也可以是受人体免疫应答活疫苗接种，使病毒受到免疫压力引起变异；也可以发生于各种抗病毒治疗后，由于使用干扰素、拉米夫定等药物而诱发病毒变异。乙肝病毒的4个开发读框区：前S／S区、前C／C区、X区和P区均可以发生变异，并呈多样性。目前使用药物导致乙肝病毒发生变异的情况主要在拉米夫定为代表的核苷类抗病毒药物以及干扰素身上。①使用拉米夫定诱发病毒变异的处理。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第1、2、3、4年分别为14％、38％、49％和66％)，从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现乙肝病毒DNA和谷丙转氨酶水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”，建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(例如阿德福韦或恩替卡韦)并重叠用药1～3个月；也可使用α干扰素或长效干扰素(建议重叠用药1～3个月)。停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗：如停药前无拉米夫定耐药，停药后出现病毒指标再次转阳，这时可再用拉米夫定治疗，或其他核苷(酸)类似物治疗。如无禁忌证，亦可用α干扰素治疗。②使用干扰素诱发病毒变异的处理。对普通α干扰素治疗后复发的患者，再用普通α干扰素治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素α亚型、或长效干扰素(PegIFNα2a)或核苷(酸)类似物治疗。经过规范的普通α干扰素治疗无应答患者，再次应用普通α干扰素治疗的疗效很低，可改用长效干扰素(PegIFNα2a)或核苷(酸)类似物治疗。
　　
　　警示八：抗病毒治疗追求持久的完全应答。依照现在的治疗水平，抗病毒治疗取得暂时性的部分应答并不困难，例如使用核苷类抗病毒药物2～3个月后，乙肝病毒DNA病毒载量明显降低或转阴，但是要想获得持久的完全应答非常困难，持久的完全应答要求达到：乙肝“大三阳”(乙肝病毒e抗原阳性)慢性乙型肝炎患者，治疗后肝功能恢复正常，乙肝病毒DNA检测不出并且出现乙肝病毒e抗原与e抗体的血清学转换；乙肝“小三阳”(乙肝病毒e抗原阴性)慢性乙型肝炎患者，治疗后肝功能恢复正常，乙肝病毒DNA检测不出。治疗结束后随访12个月以上，疗效维持不变，无复发。抗病毒治疗如果不能达到持久地完全应答，一旦停药都有可能出现复发，使前一段治疗前功尽弃，因此抗病毒治疗需要达到持久的完全应答，整个治疗过程连同随访观察至少要2年以上时间，乙肝抗病毒是一项艰巨的持久战，必须努力达到持久的完全应答，才能被认为治疗获得成功。
　　
　　警示九：抗病毒治疗千万不要擅自停药，终止治疗。抗病毒治疗一旦起步，患者的依从性是确保治疗成败的决定性因素之一，由于抗病毒治疗时间漫长，患者的毅力和耐力至关重要，千万不能擅自停药，终止治疗，不能三心二意，频繁更换药物，有什么想法，首先要与专家进行沟通，专家也要本着认真负责的态度，做好治疗期间的解释和疏导作用，并且努力解决好治疗过程中有可能发生的不测。核苷类抗病毒药物在没有获得持久性完全应答状态下停药都有可能导致病情的反弹或复发，有时这些反弹或复发引起的病情波动相当严重，擅自停药是抗病毒治疗的最大忌讳。
　　
　　警示十：乙肝肝硬化患者仍需抗病毒，但要格外谨慎。乙肝患者病情已经进入肝硬化阶段，但是肝功能处于代偿期，一般属ChildPugh　 A级(可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，转氨酶可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等)。此时属于早期肝硬化，如果患者化验检查乙肝病毒复制指标为阳性，抗病毒治疗依然有必要，并且很关键，因为病毒不断复制，往往是病情加重的直接因素。晚期肝硬化，也就是医学上说的失代偿期肝硬化，患者肝功能属ChildPugh　 B、C级(常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症）。多有明显的肝功能失代偿表现，如血清清蛋白＜35g／L，胆红素＞35μmol／L，转氨酶不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)＜60％。此时进行抗病毒治疗并非抗病毒治疗的理想时机，但是如果患者肝脏炎症明显，肝功能检查转氨酶、胆红素显著升高，可以尝试使用抗病毒治疗。治疗指征为HBVDNA阳性，肝功能异常。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证，不考虑使用。对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物，例如阿德福韦或恩替卡韦。
　　
　　儿童患者需要抗病毒，但是要格外谨慎。12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通α干扰素治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为300万～600万U／m2，最大剂量不超过1.000万U／m2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗，阿德福韦和恩替卡韦尚无用于儿童乙肝治疗的经验。