最新研发的乙肝抗病毒药物有哪些

　　很多新的核苷类抗病毒药物正在进行治疗慢性乙肝的评估。恩替卡韦(entecavir)已经正式上市，恩曲他滨(emtrucitabine)Ⅲ期临床研究已经完成，很快就可以获得结果。其他一些核苷类抗病毒药物如替比夫定(telbivudine)和克拉夫定(clevudine)已经完成了Ⅱ期临床试验。
　　
　　(一)恩替卡韦
　　
　　一种环戊基鸟嘌呤核苷类似物，是一种HBV　 DNA聚合酶的强效抑制剂，可以同时抑制病毒DNA复制的启动阶段和链延长阶段。恩替卡韦在细胞的磷酸激酶作用下，被磷酸化后成为三磷酸盐形式——有活性的化合物。它是一种HBV　 DNA的选择性抑制剂，对拉米夫定耐药突变的HBV病毒株效果比对野生株的效果要差一些。
　　
　　在一项为期24周，双盲随机的试验中，3种剂量的恩替卡韦(0.01，0.1,0.5mg/天)的安全性和疗效与拉米夫定(100mg/天)进行比较。共观察了169名患者。与拉米夫定相比，恩替卡韦0.1mg剂量降低HBV　 DNA0.97log，0.5mg剂量为128log(P＜0.000　1)。在治疗的第22周，达到HBV　 DNA水平低于检测方法所能检测到的下限值(0.7ME／ml)，采用恩替卡韦0.5mg治疗的患者为837％，拉米夫定治疗的为57.5％(P=0.008)。可是，在两个组中很少有患者达到HBeAg消失(分别为0和6％)。恩替卡韦在所有的剂量组上耐受性好；大部分的不良反应为轻度到中等程度并且是短暂性的，在3个剂量的恩替卡韦组和拉米夫定组中，观察到的不良反应没有显著性差异。这次试验提示0.5mg剂量的恩替卡韦将是最佳的剂量。
　　
　　恩替卡韦显示出对拉米夫定耐药的患者有作用。在一项试验中包括了181名拉米夫定耐药的患者，测试不同剂量的恩替卡韦(0.1，0.5和1mg／天)与拉米夫定进行比较。在第24周，无法检测出HBV　 DNA水平(＜0.7ME／ml)的患者百分数，恩替卡韦0.1mg为19％，0.5mg为53％，1mg为79％，接受拉米夫定治疗组的为13％(P＜0.000　 1)。
　　
　　恩替卡韦Ⅲ期临床研究在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者，以及拉米夫定耐药的患者中进行，给药48周后，与拉米夫定进行比较，研究结果肯定了恩替卡韦的疗效和安全性。
　　
　　在另一项研究中，709名HBeAg阳性的慢性乙肝患者随机分配接受恩替卡韦或是拉米夫定治疗。在恩替卡韦组和拉米夫定组中，平均的HBV　 DNA降低水平分别为7.0和55log拷贝／毫升(P＜0.000　1)未检测到HBV　 DNA(PCR法)的患者百分比分别为91％和65％(P＜0.000　1)，观察到组织学改善的患者分别为72％和65％(P=0.008)。
　　
　　在另外一项研究中，638名HBeAg阴性的患者随机分配接受恩替卡韦或是拉米夫定治疗。在恩替卡韦组和拉米夫定组中，平均的HBV　 DNA降低水平分别是52和47log10拷贝／毫升(P＜0.000　1)，未检测到HBV　 DNA的患者百分比分别为91％和73％(P＜0.000　1)，观察到组织学改善的患者分别为70％和61％(P=0.014)。
　　
　　在432名之前未经过拉米夫定治疗的患者中，没有发现一例恩替卡韦耐药的(突变的位置为rt184，202和rt250)，在172名之前接受拉米夫定治疗的患者中有5％出现恩替卡韦耐药。
　　
　　(二)恩曲他滨
　　
　　恩曲他滨(FTC)是一种胞嘧啶核苷类似物，对HBV和HIV都有抗病毒活性。它与拉米夫定的差异为在核酸的5端有一个氟原子。在一项探索性试验中，49名HBeAg阳性的慢性乙肝患者接受5种不同剂量的恩曲他滨：25、50、100、200、或是300mg，每天1次共8周。在治疗结束时，血清HBV　 DNA水平在接受最高剂量的患者中降低2～3log。
　　
　　在一项随机双盲的研究中，98名亚洲患者(77名HBeAg阳性和21名HBeAg阴性)随机接受25、100或是200mg恩曲他滨治疗，每天1次共48周。在第48周，病毒载量低的中位数，在3个剂量组中分别为26log10，31log10，29log10拷贝／毫升。未检测到HBV　 DNA(低于4.700拷贝／ml)的患者比例，在3个剂量组中分别为38%，42%和61％。在较高比例的HBeAg阳性的患者(40％)中观察到HBeAg消失(范围从32%到50％，依赖于剂量)。恩曲他滨在HBeAg阴性的慢性乙肝患者中有相当的疗效。本次试验的结果提示恩曲他滨最佳的剂量为200mg每天1次。在第48周进行的基因型分析显示，出现耐药HBV的患者，在采用100mg恩曲他滨治疗中的为12％，200mg的为6％。
　　
　　Ⅲ期临床试验正在进行，以确定恩曲他滨长期治疗的安全性和疗效。尽管如此，恩曲他滨单独治疗的作用将受到限制，这是因为它的结构类似于拉米夫定，有出现耐药的风险。
　　
　　(三)替比夫定
　　
　　天然核苷的βL构型：βL胸腺嘧啶核苷(LdT)，βL2脱氧胞嘧啶核苷(LdC)和βL2脱氧腺嘌呤核苷(LdA)，代表了一种新发现的化合物类别，对肝脏DNA病毒具有强烈的，选择性和特异性的抑制作用，体外研究显示这些化合物对HBV复制有明显的作用。目前临床研究发展最深入的是替比夫定(LdT)。Ⅰ期临床研究显示此药物在临床毒理学方面是安全的，没有线粒体毒性，没有致突变的作用。
　　
　　一项Ⅱ期临诊治试验包括了104名HBeAg阳性的患者，采用不同的拟方案52周比较疗效：LdT每天400mg，LdT每天600mg，LdT400mg和拉米夫定100mg每天1次，LdT600mg和拉米夫定100mg每天1次，或者拉米夫定每天100mg。在接受替比夫定，联合替比夫定和拉米夫定以及拉米夫定单独使用的患者中，HBVDNA降低的中位数分别为-601，-599以及-457。采用PCR法未检测到HBVDNA的百分比为61%，49%和32％。HBeAg消失的患者百分比为33％，17％和28％。发现有YMDD突变的HBV的患者为44％，122％和211％。替比夫定的安全性看起来与安慰剂相似。因此，本次研究肯定了替比夫定明显的抗病毒效果，以及可靠的安全性，还有无法忽视的1年治疗后的耐药率(44％)。联合替比夫定的拉米夫定并不比单独的替比夫定优越。基于这些数据，Ⅲ期临床研究已经展开。
　　
　　另外一个有希望的βL核苷类化合物是valLdC。正处于Ⅱ期临床测试当中，初步的结果显示出有意义的抗病毒效果且安全性好。联合这两种化合物作用于HBV复制的不同阶段将会很有意义。
　　
　　(四)克拉夫定
　　
　　克拉夫定(LFMAU；12氟5甲基βL阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶)是一种嘧啶类似物，在体外研究中对HBV而不是对HIV有明显的作用。活化的三磷酸胞苷抑制HBVDNA聚合物，但不是专职的链合成终止了。体外研究提示它对拉米夫定耐药突变的HBV也有效。在美洲旱獭的疾病模型中，每日的剂量为10mg／kg克拉夫定导致病毒载量降低9log10。有趣的是，在撤药后可以观察到病毒载量推迟出现再次增高现象，并呈剂量依赖的方式。在治疗动物时没有观察到与药物相关毒性的证据。
　　
　　一项开放性的Ⅰ／Ⅱ期临床非对照，剂量扩大的研究在35名患者中进行，患者接受克拉夫定治疗28天，每天的剂量为10mg(n=10)，50mg(n=10)，100mg(n=10)，或是200mg(n=5)，治疗期后追踪观察20周。在给药期结束时，在10mg，50mg和100mg组中，血清中HBV　 DNA降低的中位数分别是248log10，274log10和29log10。有趣的是，类似于美洲旱獭的模型，在治疗后的追踪期结束时，缓慢而且推迟出现血清HNB　 DNA水平的反应现象，与基线相比HBV　 DNA中位数水平较低。克拉夫定的耐受性好，没有严重的不良反应事件。另外一项关于克拉夫定治疗12周的试验也显示了相当的结果，并肯定了它的安全性。
　　
　　这些初步的结果显示，在治疗HBV中克拉夫定有可能成为最有效的药物之一。还需要进一步的研究以评估这种药物的长期疗效和安全性。