乙肝联合治疗与单药治疗哪个好

乙肝联合治疗与单药治疗哪个好

　　由于长期应用核苷类似物单药治疗均可出现不同程度的耐药，造成病情波动，给患者带来不利后果，因此提出了几种抗病毒药物联合应用，以达到减少耐药复发的目的。这时的治疗方案即为联合治疗。
　　
　　联合治疗的有效性以及安全性正在接受专家的论证，归纳为以下两类意见。
　　
　　第一类意见，认为乙肝长期抗病毒治疗的单药治疗优于联合用药
　　
　　拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展 持续抑制乙肝病毒（HBV）复制，是慢性乙肝治疗的关键。在诸多可以选择的抗病毒药物中，是否有证据证实现有药物可以延缓疾病进展。一项拉米夫定（贺普丁）大规模、多中心、随机、双盲安慰剂对照前瞻性研究证实，拉米夫定长期治疗可显著延缓慢性乙肝病进展（证据级别Ⅰ级）。该研究纳入651例慢性乙肝患者，研究时间为32（0～42）个月。3年的研究结果显示，拉米夫定组患者仅7.8%出现疾病进展，而安慰剂组则有17.7%出现疾病进展（P=0.001）。拉米夫定治疗使出现疾病进展的风险比降低了55%（HR=0.45）。此研究还证实，3年内拉米夫定组仅3.9%的患者发生肝细胞癌，而安慰剂组则有7.4%（P=0.047），拉米夫定治疗使发生肝细胞癌的风险比降低了51%（HR=0.49）。另一项对2 518例患者随访7年的回顾性研究也证实，拉米夫定长期治疗慢性乙肝患者可显著降低肝癌发生率（P<0.001）。
　　
　　从循证医学角度讲，无论是干扰素还是其他核苷类似物都没有大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究证实其可以延缓疾病进展，降低肝癌发生率。但是，无论是慢性乙肝还是早期肝硬化患者，诸多前瞻性和回顾性的研究已经证实，拉米夫定能降低其肝硬化及肝癌发生率。
　　
　　阿德福韦酯治疗耐药率低，长期疗效稳定递增 在阿德福韦酯（贺维力）两项核心Ⅲ期临床研究437和438中，主要终点为肝组织学改善，次要终点则包括了生化学改善（血清ALT复常）和病毒抑制（血清HBV-DNA下降）等。两项研究显示，在主要终点即肝组织学改善方面，阿德福韦酯的效果显著优于安慰剂（P<0.05），其中，组织学改善的定义为Knodell炎症坏死评分上升&ge;2分，并且Knodell纤维化评分没有下降。438研究中，64%（79/123例）的患者经过1年治疗，血清HBV-DNA下降到1000拷贝/毫升以下，72%（84/116例）获得ALT复常。阿德福韦酯长期治疗后，观察到显著的肝组织学改善。等级评估显示，与治疗前肝活检相比，阿德福韦酯治疗240周后，患者炎症坏死和纤维化病变的改善率分别达到73%和75%。在437研究中，阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期疗效同样获得证实。以肝组织学的指标评估，阿德福韦酯治疗5年时，67%的患者炎症评分获得显著改善，60%的患者纤维化评分显著改善。此外，437和438研究都证实阿德福韦酯长期治疗耐药率低，这也确保了阿德福韦酯长期疗效稳定递增。
　　
　　对慢性乙肝抗病毒治疗的药物经济学评价 临床治疗中将会越来越多地采用药物经济学方法制定合理的成本-效果处方（成本-效果分析是通过对各种药物治疗方案的成本和效果的综合分析，寻求最具成本-效果的治疗方案）。2007年《中华肝病杂志》和《中华传染病杂志》分别发表了HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者抗病毒治疗的药物经济学评价文章。研究显示，在HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者短期治疗（1年和2年）中，拉米夫定比恩替卡韦、PEG干扰素和非抗病毒治疗具有更好的成本-效益比。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中，阿德福韦比恩替卡韦更具成本-效益比。
　　
　　小结 ①单药长期抗病毒治疗可帮助患者实现治疗目标，拉米夫定被证实能降低肝硬化及肝癌发生率，阿德福韦酯治疗耐药率低，长期疗效稳定递增；②单药长期抗病毒治疗的耐药问题可获有效管理，阿德福韦酯可有效治疗YMDD变异患者；③单药抗病毒治疗具有成本-效果优势，拉米夫定、阿德福韦酯较其他治疗方案更具成本-效果优势。
　　
　　第二类意见，认为慢性乙肝长期抗病毒治疗——联合治疗，大势所趋
　　
　　现有证据显示，目前慢性乙肝患者联合治疗至少可以达到3个目的：增加初治患者的疗效；防止耐药的发生；有效处理耐药患者的治疗问题。
　　
　　联合用药增加初治患者的疗效 拉夫米定联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性初治患者，可显著增加疗效并减少耐药的发生。恩曲西他平（emtricitabine）耐药情况限制了该药作为单药治疗的应用，阿德福韦酯和恩曲西他平联合治疗可以解决耐药的问题。FTC-201研究为一项双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究，30例HBeAg阳性核苷类药物初治患者随机分组接受阿德福韦酯+恩曲西他平或阿德福韦酯单药治疗。结果显示，治疗24周时联合用药组HBV-DNA下降5.08 log10拷贝/毫升，48周时HBV-DNA下降5.44 log10拷贝/毫升，两组比较P=0.03。此外，PEG IFN&alpha;-2a联合拉夫米定治疗HBeAg阳性患者的研究结果显示，联合治疗组的HBV-DNA下降最为显著。虽然停药随访24周，与单药治疗组相同，其HBV-DNA中位数也出现了明显反弹，但这是试验设计不足造成的，倘若联合治疗48周后再适当延长拉夫米定治疗时间，结果可能会有很大不同。譬如另一项临床研究，PEG IFN&alpha;-2b联合阿德福韦酯治疗48周后继续阿德福韦酯单药治疗至144周，结果显示，治疗48周时ALT复常率为48%，而144周时，ALT复常率则增至95%。
　　
　　联合用药可防止初治患者耐药的发生 初始联合治疗可有效预防拉米夫定耐药的发生，阿德福韦酯单药和联合拉夫米定治疗初治患者也可有效降低阿德福韦酯耐药的发生率。
　　
　　联合治疗是耐药患者的有效治疗策略 阿德福韦酯单药或联合治疗拉米夫定耐药患者，可显著提高治疗的应答率。2007年欧洲肝病研究学会（EASL）年会上报告了YMDD变异的HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯单药或阿德福韦酯、拉夫米定联合治疗3年的研究结果：无论单药还是联合治疗，患者的各项关键指标都获得了显著改善，而耐药发生率，联合治疗组则明显优于单药组。阿德福韦酯与拉夫米定联合治疗组患者治疗3年时未发现阿德福韦酯基因型耐药，阿德福韦酯单药治疗组则为11%。该研究提示，无论换用或加用阿德福韦酯，都可有效治疗拉米夫定耐药患者，加用阿德福韦酯则可能降低长期治疗的耐药发生率。
　　
　　小结 ①初步证实初治患者采用核苷类似物加干扰素联合治疗疗效较单药治疗更优，但还需进行更多大样本、设计严谨的研究；②初治患者采用核苷类似物联合治疗可以延缓耐药的发生；③耐药患者联合治疗耐药发生率低于单药治疗，且在HBV-DNA滴度较高时疗效更优。慢性乙肝需要长期抗病毒治疗，至于是选择单药还是联合，当下还很难下结论。以上双方的精彩辩论帮助大家回顾了证据，理清了思路，相信这将会引发医生的深入思考，在日后的临床工作中加以研究。无疑，这将实实在在地推动慢性乙肝治疗领域的发展。