核苷（酸）类抗病毒药耐药了怎么办

　　正在服用核苷（酸）类药物的患者，如果出现肝功能异常或病毒增加。首先应详细询问患者有无漏服、停服药物，了解购药渠道，除外有无伪劣药物可能，如有上述情况，建议从正规渠道购药，重新开始治疗，并坚持规律服药。除外上述情况后，应尽量行病毒耐药突变检测（即HBV DNA序列测定），在明确有病毒变异后，根据检测结果在医师指导下进行后续治疗方案的制定。
　　出现了病毒变异导致的耐药后，无外乎以下处理方法：
　　1）停止目前治疗。
　　2）继续目前治疗。
　　3）加用另一种抗病毒药物。
　　4）改用另一种抗病毒药物。
　　停止现有治疗和继续原治疗，可能引起肝功能进一步的异常，不宜采用。目前常用后两种方法，医师应根据耐药病毒基因测序的结果，为患者换用或加用无交叉耐药的抗病毒药物进行补救治疗。
　　（1）对拉米夫定（或替比夫定）耐药患者的处理措施：试验证实阿德福韦酯/替诺福韦（尚未上市）和恩替卡韦对拉米夫定耐药株有抗病毒作用，但恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株的抑制活力降低。
　　1）加用或换用阿德福韦酯：以前观点是在拉米夫定出现耐药后，联合使用阿德福韦酯过渡一段时间，之后再停用拉米夫定单独使用阿德福韦酯。实践证明，这种做法可能并非最佳，当前主张加用阿德福韦酯，两种药物一起联合使用。
　　2）换用恩替卡韦：因为恩替卡韦和拉米夫定（替比夫定）有部分交叉耐药性，拉米夫定（替比夫定）耐药变异会增加恩替卡韦耐药的危险性，所以要加倍使用，但药效却只能达到1/8。而且用的时间长了，也会发生与拉米夫定同样位点的耐药。所以从经济学上和疗效学上来看，不是临床上的最佳方案。
　　3）改用恩替卡韦加阿德福韦酯：既可以治疗拉米夫定耐药病毒，又可以相对降低MDR的出现，恩替卡韦只需使用一片，比方案2）更加经济，效果更好，是临床上不错的选择。
　　由于拉米夫定出现时间较早，并且是国内第一个广泛应用的核苷（酸）类抗病毒药物，加之价格不太昂贵，许多地方列入医保用药，故国内使用拉米夫定的人群较多，出现耐药的患者也最多。恩替卡韦的作用效力比拉米夫定更大，虽然目前的研究显示恩替卡韦较拉米夫定发生耐药的几率相对要小的多（现有资料显示4年耐药率仅1%），但是根据核苷（酸）类药物的作用机制，在这些患者中最终还是可能发生某种程度的耐药。并且恩替卡韦耐药在原先拉米夫定耐药患者中的发生率高。因此，拉米夫定耐药患者不应该只应用恩替卡韦单一药物作替代治疗，而应该选择联合阿德福韦酯治疗。
　　（2）对阿德福韦酯耐药患者的处理措施：试验表明拉米夫定和恩替卡韦可有效抑制阿德福韦酯耐药病毒，但临床资料有限。
　　1）加用拉米夫定或恩替卡韦：对于以前没有用过其他核苷类药物治疗的患者可以选择。对于以前因拉米夫定耐药而改用阿德福韦酯治疗的患者，也可以再加用拉米夫定，但是其应答的持久性不明确，且治疗后可能再次出现拉米夫定耐药变异株。
　　2）改用恩曲他滨或替诺福韦：今后可能的处理，这两种药物有望近期上市应用。
　　（3）对恩替卡韦耐药患者的处理措施
　　1）加用阿德福韦酯：体外研究已显示，阿德福韦酯对恩替卡韦耐药的乙肝病毒仍有抗病毒活性，故可加用。
　　2）加用替诺福韦：今后可能的处理。
　　随着核苷（酸）类似物的普遍应用，耐药性已成为一个重要问题。临床医师在开处方前要仔细询问病史和用药史，切忌滥用，要合理使用核苷（酸）类药物，在耐药早期加以预防，治疗中严密监测，加强服药依从性的教育，一旦出现耐药，应及时采取有效措施，以免出现严重后果。
　　【典型病例】 患者王某某，38岁，男性。1995年发现乙肝，2002年2月查乙肝病毒“小三阳”，在未查HBV DNA的情况下，开始服用拉米夫定。2006年6月化验发现YVDD变异（HBV DNA定量不详），遂停拉米夫定，换用阿德福韦酯。同年9月化验HBV DNA定量104copies/ml，仍有YVDD变异，继续服用阿德福韦酯。2007年1月化验HBV DNA定量小于500copies/ml，4月份化验HBV DNA定量1.17×103copies/ml，7月份化验HBV DNA定量8.965×103copies/ml，HBV DNA有YVDD变异，继续服用阿德福韦酯。9月份化验HBV DNA定量1.735×104copies/ml，DNA序列回报YVDD变异已消失，继续服用阿德福韦酯并加用拉米夫定。2008年2月份化验HBV DNA定量7.890×102copies/ml，DNA序列回报rtL180M，rtM204V突变/未突变序列共存，rtL229F野生株与突变株共存，文献报道可能与ETV耐药有关，目前仍同时服用拉米夫定和阿德福韦酯。
　　【医师评述】 该患者是典型的应用核苷（酸）类药物抗病毒的过程，其用药思路是这样的，初始治疗选择了拉米夫定，4年后出现病毒变异换用了阿德福韦酯，之后又出现阿德福韦酯的耐药变异，再次加用了拉米夫定。但此后两者均出现耐药变异。从目前的角度来看，①患者当时在肝功能基本正常，病毒定量不清楚的情况下就开始使用拉米夫定有些草率；②在乙肝病毒出现YVDD变异之后采取的策略是换用阿德福韦酯而不是加用阿德福韦酯，由于当时病毒载量已较高，阿德福韦酯不能很快抑制病毒，使用一年多后病毒仍未阴转才加用了拉米夫定，但之后很快又出现了阿德福韦酯的变异。从当前HBV DNA序列测定的结果rtL180M，rtM204V突变/未突变序列共存，rtL229F野生株与突变株共存分析，rtL229F变异据文献报道可能与ETV耐药有关，但此患者未用恩替卡韦治疗，且rtL229F变异并未证实能引起耐药。所以现在的主要问题仍然是rtL180M，rtM204V突变导致耐药，理论上阿德福韦酯能抑制此耐药，但阿德福韦酯存在潜在的肾毒性，推荐的常规剂量太小，以致在部分患者不能有效抑制拉米夫定所引起的rtL180M，rtM204V突变。目前对本患者可考虑治疗的最佳方案是拉米夫定联合替诺福韦（此药在欧美已上市，但未在中国上市，它能有效抑制拉米夫定变异株病毒，抑制率高达100%），其次可继续用拉米夫定联合阿德福韦酯（但阿德福韦酯的剂量应加倍，由原来的10mg/d增加到20mg/d，这样的用法国外已有安全有效的报道。不过鉴于增加剂量可能增加肾脏损伤的机会，且超出药品说明书的推荐剂量，建议在知情同意及有经验的专科医师指导下使用）。此外，还可考虑用阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗，部分患者也会有效，但要注意产生恩替卡韦耐药的危险。