拉米夫定治疗慢性乙肝时为什么会出现乙肝病毒YMDD变异

拉米夫定治疗慢性乙肝时为什么会出现乙肝病毒YMDD变异

　　由于拉米夫定主要作用于反转录酶，故对HBV-DNA有极强的抑制作用。每日100mg，口服，2～4周时HBV-DNA即明显下降，12周时HBV-DNA阴转率可达90%以上。但其e抗原阴转率较低（因其既不作用于病毒mRNA，又不作用于病毒蛋白合成），1年时e抗原阴转率仅为5%～8%。本药最大的优点是可以口服，每日1片即可，且无明显的毒、副作用。长期应用（52周）时肝炎症程度明显减轻，纤维化进展也较少：缺点是必须长期用药，应用1～2年后停药也有不少复发。另外就是较易使乙肝病毒发生变异，治疗48周时变异率约为12%，随着时间的延长还会增加。变异多发生于治疗6个月之后，变异株的毒力似较野毒株为弱，故发生变异后病情亦多较轻，约70%的患者血清ALT仍可正常。多中心研究显示：1年时16%～32%的患者发生耐药变异，2年时达到47%～56%，3年时69%～75%。
　　
　　YMDD变异主要是因HBV P区编码的DNA聚合酶基因在204位或180位点发生突变，其编码的HBV反转录酶活性部位——“酪氨酸（Y）-蛋氨酸（M）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YMDD主型区），变为“酪氨酸（Y）-缬氨酸（V）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YVDD）或“酪氨酸（Y）-异亮氨酸（I）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YIDD）导致反转录酶亚结构发生改变，妨碍了与拉米夫定的结合，从而造成HBV对拉米夫定敏感性下降。体外实验证明这种变异病毒的复制水平显著低于野毒株，但变异病毒对拉米夫定的敏感性也明显下降。