脂肪肝的“二次打击”学说

　　1998年Day和James提出了NAFLD著名的“二次打击”学说。“初次打击”主要是IR , IR的分子致病机制是多因子的。如Rad(与Ras相关的糖尿病)干扰了重要的细胞功能(生长、分化、血管转移和信号转导);PC一1(一膜糖蛋白，在IR中起作用)减少了受胰岛素刺激的酪氨酸激酶活性;瘦素减少了胰岛素受体底物1的脱磷酸化作用;脂肪酸抑制了胰岛素刺激的外周糖摄取;TNF - α下调了胰岛素受体底物1的磷酸化，并减少了胰岛素依赖的糖转移分子GLUT4的表达。促进了IR和糖耐量异常，增加了对Kupffer细胞活性和肠源性内毒素的应答。IR可能是通过脂质代谢紊乱、高胰岛素血症、瘦素抵抗、线粒体功能障碍4个机制引起了外周脂肪组织转运人肝，促进甘油三脂合成，抑制脂肪酸氧化，导致脂质的堆积，并诱导其对损害因子的敏感性增高。脂肪在内脏堆积还会引起瘦素、脂联素、抵抗素、TNF - α、IL - 6、血管紧张素、纤溶酶原激活剂抑制因一1 (PAI一1)等的分泌。“二次打击”主要是氧化应激和脂质过氧化，肝内活性氧( ROS)的产生超过抗氧化系统的清除能力，便产生了氧应激。当氧应激增强后发生的ROS与膜磷脂的不饱和脂肪酸起过氧化反应形成脂质过氧化物(LPO)，后者导致炎症、坏死和纤维化。脂肪肝当存在禁食、糖尿病、肥胖、IR时，可启动氧应激。NASH时CYP2E1过表达。同时，肝脏固有免疫的缺陷促进了NASH向纤维化、硬化的发展。