谨慎使用拉米夫定治疗乙肝

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  拉米夫定是核苷类抗病毒药物,1998年起正式用于治疗乙肝,曾经风靡一时,迄今为止治疗病例超过20万人次,随着治疗时间的推移和长期观察,该药的问题逐渐暴露出来。选择使用拉米夫定治疗乙肝一定要慎重,以下简要介绍一下该药主要存在的一些问题和合理使用方法:
  
  1先喜后忧的现实。拉米夫定治疗开始后2周内血清中的乙肝病毒水平迅速降低,抑制率超过基础值的90%,基础病毒水平较低的病人,90%以上可以出现血清乙肝病毒DNA检测转阴;病毒基础水平较高者,服药后1个月内病毒水平迅速降低,然后低水平持续,治疗期间保持稳定,但停药后又逐渐增高。拉米夫定治疗3个月内转氨酶水平逐渐降低,1年治疗期间90%以上病人持续正常。但是治疗1年后问题逐渐出现,已经转阴的乙肝病毒DNA可能又转为阳性,再次转阳概率逐年增多,不少患者转氨酶也再次升高,这种先喜后忧的现实问题非常普遍,导致这种现象的原因是拉米夫定仅能起到抑制病毒的作用,随着治疗用药时间的延长,这种病毒为逃避药物的打击,开始发生变异,最终会出现多种变异病株取代原始的野生株,耐药现象随之产生,这时抽血化验会发现乙肝病毒指标再次转阳,变异后的病毒对于抗病毒药物更具有耐药或抗药能力,病情可能加剧。
  
  2较窄的适应证,有限的治疗效果。仅限于治疗有活动性病变的病人,对于慢性乙肝病毒携带者无效,在有活动性病变的病人中,只有适应者能获得缓解,仅能抑制病毒复制,不能彻底清除病毒。拉米夫定不能有效地清除体内乙肝病毒cccDNA,故不能有效地彻底清除体内潜伏病毒;不能有效抑制乙肝病毒RNA转录,也不能抑制病毒蛋白质翻译,因此不能抑制包括病毒多聚酶在内的各种病毒抗原表达。在一些患者的治疗中,拉米夫定对乙肝病毒e抗原清除效果差,用药1年后,e抗原转阴率只有19%,e抗原持续阳性的患者,即使出现乙肝病毒DNA转阴,一旦停药,就会出现乙肝病毒DNA转阳,个别病例甚至病情恶化。长期使用容易引起病毒多聚酶YMDD序列突变,产生突变株病毒,使药物疗效降低。引起病毒变异的机会越来越大。耐药变异率以每年14%~20%的速率递增。
  
  3遥遥无期的疗程。拉米夫定到底要用多长时间,这的确是一个棘手的问题。早期使用拉米夫定时,曾定为1年,后来看1年根本不够,使用1年后停药,几乎都会出现肝功能和病毒指标“反弹”。《2000年专家指导意见》认为:使用一旦获得乙肝病毒DNA转阴,乙肝病毒e抗原转换为e抗体(即“大三阳”转为“小三阳”),再继续用药半年,可以停药。实际上获得这样的疗效并非易事,乙肝病毒DNA转阴相对容易,但是e抗原转阴比较困难,出现e抗原/e抗体血清转换更是困难,期待这样理想的疗效,不是短时间的问题,长年累月也未必能达到,达不到这一目的,就需要长期无休止的用药。
  
  4停药后的“反弹”,可能使病情明显加重,甚至恶化。不少患者在用药过程中,突然停药,过了一阵(2~3个月),肝功能开始波动,有的转氨酶升高,有的胆红素升高,病毒复制指标再次转阳,部分病人可能出现肝功能恶化,病情迅速向失代偿状态进展。所以使用拉米夫定治疗无论有效与否都不能突然停药,而应该逐渐减量,缓慢停药。
  
  5拉米夫定如何使用?12岁以上慢性乙肝患者,转氨酶升高,乙肝病毒DNA阳性,“大三阳”患者,疗程至少1年,治疗要求达到乙肝病毒DNA转阴,“大三阳”转为“小三阳”,肝功能持续正常后,才能考虑停药。整个治疗过程需要在正规专科医院和正规专家指导下进行,每3个月随访一次。

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